端粒位置效应对疾病影响知识

端粒位置效应对疾病影响知识第一页，共10页。端粒的位置效应体外实验显示，端粒能够通过位置效应TPE影响基因的表达，沉默附近的基因。现在研究人员也发现，端粒也能够沉默距离较远的基因，且这种影响会随着端粒的缩短而逐步消失，FSHD的致病基因就会受此影响。第二页，共10页。FSHD?你知道吗？面肩肱型肌营养不良症FSHD是一种遗传性肌肉疾病，其致病基因DUX4的表达靠近端粒，在正常情况下是沉默的。研究显示，随着端粒的缩短，DUX4的表达逐渐上升，正因为如此FSHD发病时间较晚。此外，离端粒较远的另一个基因FRG2，也受到端粒长度的影响。第三页，共10页。对端粒位置效应的研究"这出乎人的意料"德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的GuidoStadler因为在此前的研究显示，端粒只沉默附近的基因（距离几kb）。而达克萨斯大学达拉斯西南医学中心的GuidoStadler及其同事的初步证据表明，端粒也能够影响染色体上1000kb远的基因，且这一效果随着端粒缩短而逐渐消失第四页，共10页。"我们认为DUX4和FRG2只是冰山一角，”他说。“这项研究将有助于人们进一步理解，端粒缩短对人体的生物学影响。”端粒因衰老而缩短，许多基因会趁此机会逐渐活跃起来，而这其中的机制对于老年病研究来说很重要，FSHD患者的上半身肌肉会逐渐衰弱，研究人员用FSHD患者及其亲属的肌肉组织，在体外建立了细胞系。他们在这些细胞中操纵端粒的长度，发现端粒越短，DUX4活性就越强，其活性甚至可以增长十倍。研究人员指出，这就是致病DUX4携带者中FSHD症状迟发的原因第五页，共10页。研究还显FRG2基因的活性，也会随着端粒缩短而增加。说明在衰老过程中，端粒的位置效应能够影响到染色体上的远距离基因。在已知FSHD突变的携带者中，只有少数人会真正患上这一疾病，这曾经让科学家们迷惑不已。而这项研究指出，这些不表现出症状的突变携带者，可能具有特别长的端粒，或者其端粒缩短得比较慢。第六页，共10页。这一发现体现了FSHD的复杂性，而常规的基因致病模式无法解释这种复杂性。目前，研究人员正在进一步研究，端粒长度影响其他基因活性的机制，大多数FSHD研究者们认为，DUX4激活是FSHD的主要病因。而这项研究显示，FSHD中，端粒通过位置效应引起了衰老相关的症状。研究展现了衰老影响疾病进程的机制，这对于FSHD研究者来说是概念上的重要转变。未来，人们在进行FSHD诊断时可以将端粒长度纳入考量，或者通过影响端粒长度来控制疾病。当然，研究人员也强调，在患者受益前还需要进行许多工作，例如在体内验证体外实验的结果。第七页，共10页。参考原文Telomeresmayregulatehumandiseasebyatleasttwoindependentmechanisms.First,replicativesenescenceoccursonceshorttelomeresgenerateDNA-damagesignalsthatproduceabarriertotumorprogression.Second,telomerepositioneffects(TPE)couldchangegeneexpressionatintermediatetelomerelengthsinculturedhumancells.Herewereportthattelomerelengthmaycontributetothepathogenesisoffacioscapulohumeralmusculardystrophy(FSHD).FSHDisalate-onsetdiseasegeneticallyresidingonly25–60kilobasesfromtheendofchromosome4q.Weusedafloxabletelomerasetogenerateisogeniccloneswithdifferenttelomerelengthsfromaffectedpatientsandtheirunaffectedsiblings.DUX4,theprimarycandidateforFSHDpathogenesis,isupregulatedoverten-foldinFSHDmyoblastsandmyotubeswithshorttelomeres,anditsexpressionisinverselyproportionaltotelomerelength.FSHDmaybethefirstknownhumandiseaseinwhichTPEcontributestoage-rela