氨苯砜在皮肤科的应用作者陈树民

氨苯砜在皮肤科的应用作者陈树民第一页，共46页。氨苯砜在皮肤科的应用陈树民山东省皮肤病性病防治研究所2007年11月26日第二页，共46页。历史1908年Fromm和Wittmann首先合成1935年开始应用磺胺药进行临床抗菌实验1937年发现氨苯砜有抗多种病原微生物作用，链球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻风菌，结核杆菌；但毒性太大，对人无实用性1939年Domagk因发现偶氮磺胺的抗菌作用获诺贝尔奖提名第三页，共46页。1941年开始1943年报告Promin治疗麻风1945年DDS治疗麻风1949年开始大规模抗菌临床研究1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认；随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改变了DDS的临床应用。第四页，共46页。主要临床用途感染性疾病麻风病疟疾卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防非感染性疾病第五页，共46页。药理学几乎全部从消化道吸收口服血浆浓度2-8h达高峰半衰期20-30h连续服用100mg/d,血浆浓度稳定在2-6g/L70%与血浆蛋白结合分布全身各组织，肝、肾较高，停药后3周仍可测到第六页，共46页。代谢肝脏N-乙酰化(无毒性)N-羟基化(有毒性)85%以葡萄糖甘酸形式由尿排泄,10%从胆汁排泄,单次口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄)第七页，共46页。DDS的代谢氨苯砜

N-羟基化乙酰化细胞色素p450

N-乙酰基转化酶羟胺乙酰DDS

(毒性)

结合物(无毒性)

尿排泄第八页，共46页。作用机理抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；抗炎作用机理与抗菌作用不同，目前尚不完全明了，对以嗜酸性和嗜硷性浸润粒细胞性皮病有较好的疗效；第九页，共46页。干扰髓过氧物酶-氢-卤化物介导细胞毒性作用氨苯砜歧化髓过氧化物酶炎症部位过氧化过氧化氢次氯酸嗜中性粒细胞阴离子杀菌作用组织损伤第十页，共46页。抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；抑制嗜中性粒细胞的趋化性。第十一页，共46页。皮肤科临床应用

痤疮:

个案报告,开放实验不如维甲酸主要用于爆发性痤疮

白塞氏病:

个案报告,对溃疡和皮肤表现效果明显,需对照实验证实第十二页，共46页。皮肤科临床应用

大疱性类天疱疮个案报告；Mayo诊所84例中6例有效，其中5例完全控制18例报告中8例(44%)完全缓解,6例(33%)部分控制13例复发顽固性病人,DDS作为辅助治疗有效控制,使激素减量；替代用药(激素禁忌症,副作用等停药)辅助治疗第十三页，共46页。瘢痕性类天疱疮：

24例中,20例(83.3%)部分或完全缓解；105例眼类天对照研究,DDS组无效2%,环磷酰胺组无效8%,硫唑嘌呤组无效9%；104例眼类天,1/3完全缓解不必维持治疗,1/3部分缓解需维持治疗,1/3部分有效；多数病人有效,作为一线药物严重者(多器官损害)加用免疫抑制剂第十四页，共46页。EBA个案报告；儿童病例效果优于成人型；与激素联合应用；持久性隆起性红斑个案报告；早期应用（白细胞聚集期）第十五页，共46页。Kaposi肉瘤个案报告对经典型有效，对HIV相关型无效需临床对照实验。线状IgA大疱性皮病成人型/儿童型均有效,儿童型好于成人型；无效者加小剂量激素。第十六页，共46页。红斑狼疮盘状和亚急性皮肤型：不如氯奎，其他疗法无效可试用；SLE荨麻疹性血管炎有较好疗效；大疱性SLE为一线药物；粘膜损害和环状损害效果好；血小板减少有较好疗效（个案报告）；第十七页，共46页。足菌肿病联合抗菌素和抗真菌药有较好疗效；脂膜炎小叶性脂膜炎效果好(-1抗胰蛋白酶缺乏)第十八页，共46页。天疱疮个案报告，不推荐常规用；疱疹样天疱疮首选(100-300mg/d),特别对低滴度或抗体阴性者;单用或联合激素或免疫抑制剂；第十九页，共46页。IgA天疱疮首选,可联合用药；坏组性脓皮病个案报告,不推荐首选；对恶性脓皮病，激素无效时可试用；第二十页，共46页。复发性多软骨炎个案报告有效,由于复发性和无特效疗法,激素和DDS为首选；蜘蛛叮咬减少病情严重性和组织坏死,治疗重症者;第二十一页，共46页。角层下脓疱病有较好疗效，可用于与脓疱性银屑病的鉴别诊断；荨麻疹血管炎综合征多数病人有效，可试用于顽固性病人；白细胞破碎性血管炎个案报告，需对照研究；第二十二页，共46页。其他持久性多形红斑Rosai-Dorfman病深部红斑狼疮特发性白色萎缩Sweet综合征特发性血管水肿嗜酸性脓疱性毛囊炎(单用或联合激素)脱发性毛囊炎痒疹第二十三页，共46页。持久性色素异常性红斑放线菌病(联合氨丁卞霉素)荨麻疹样毛囊性粘蛋白病泛发性环状肉芽肿色素性痒疹妊娠类天妊娠疱疹第二十四页，共46页。毒副作用药理学(剂量依赖性)过敏反应特异性体质性副作用第二十五页，共46页。高铁血红蛋白血症100mg/d,产生15%的高铁血红蛋白血症，20%以内,无临床意义；30%头晕,恶心,心动过速；55%嗜睡,昏迷,意识丧失；70%致命第二十六页，共46页。毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致DDS羟胺与氧血红蛋白(Fe2+)反应形成高铁血红蛋白(Fe3+)在G6P脱氢酶或谷光甘肽还原酶缺乏症容易发生；治疗:静脉注射美蓝（1%50-100m静滴）第二十七页，共46页。粒细胞缺乏症特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；1958年首例报告,疱疹样皮炎患者；1970年报告16例美军士兵服用25mg/dDDS预防疟疾,死亡50%；非洲应用maloprim(乙嘧啶+DDS)预防疟疾；1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症;DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告;第二十八页，共46页。疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-425；免疫状态,营养状况,种族有关；治疗:造血生长因子第二十九页，共46页。氨苯砜超敏综合症

DapsoneHypersensitivitySyndrome

Lowe和Smith(1949)在尼日利亚首次报告麻风病人中用DDS治疗2～3周后出现发热、肝炎、淋巴结肿大和周围血中单核细胞增高,临床上类似单核细胞增多症,称为腺热(glandularfever).Allday等于1951年命名为DDS综合征。发生于用药后4-12周,非剂量依赖性;第三十页，共46页。

DDS超敏综合征在DDS临床应用初期，文献有所报告，但不多，1981年以后关于其报告日益增多，与MDT推广应用相一致。原因：

1、应用广泛

2、认识提高第三十一页，共46页。DDS综合征发生率报告

Lowe(1951):尼日利亚2%;Smith(1988):1980-1986年发现24例(泰国北部);Richardus等(1989):1970～1982年1%,1982～1988年3.6%;Roge(1994):印度1.3%;臬管蔚(1995):MDT前1357例住院病人中无DHS，1986～1994年发现24例新病人中12.5%为DHS。2005年Agrawal报告尼泊尔DharanKoirala卫生研究所1998-2003年26例（2%）。第三十二页，共46页。Leta等(2002):复习了1956～2001年15个麻风流行国家文献中的DHS,1980年以后报告108例；

其中：全型62例,占57.4%(发热、皮疹、淋巴结病变和肝炎).不完全型占总数的42.6%。死亡占总数的12.96%。完全型中死亡率为9.6%。死亡与肝损伤无统计学意义。第三十三页，共46页。临床表现发热:皮疹:单核细胞增多征样皮疹,重症多型性红班,中毒性表皮坏死松解症,病毒样疹；内脏损害:肝脾肿大、黄疸、淋巴结肿大;肺、肾损害实验室检查可见转氨酶、转肽酶、胆红素升高，血红蛋白降低,白细胞及嗜酸性粒细胞增多,外周血可见异型淋巴细胞,溶血性贫血,血沉增快等。病程不定,可持续4周第三十四页，共46页。尼泊尔26例DHS临床表现表现发生数%发热26100黄疸2180.7淋巴结肿大2180.7面色苍白2076.9肝肿大1973足水肿1453.8脾大415.3第三十五页，共46页。尼泊尔26例DHS实验室检测结果检验结果人数%白细胞增多1869.2淋巴细胞增多伴异型1246,1嗜酸细胞增多415.4低血红蛋白1246.1血沉增快2492.3网细胞增多织415.4低蛋白血症1142.3低白蛋白血症934.6高血胆红素2284.6高谷草转氨酶26100高谷丙转氨酶26100高碱性磷酸酶2284.6高血尿素血症519.2第三十六页，共46页。

该病易被误诊为传染性单核细胞增多症.临床上通常将具有传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称为完全性氨苯砜综合征；缺乏淋巴结病变或肝损害、以及传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称不完全性氨苯砜综合征.第三十七页，共46页。第三十八页，共46页。第三十九页，共46页。治疗原则

住院； 停止所有治疗药物,包括DDS、RFP等第四十页，共46页。大剂量皮质类固醇,如氢考200mg/d,氟美松10mg/d,甲泼尼龙40～60mg/d,泼尼松40～60mg/d;视病情好转而逐渐减量.一般皮损在2-8周左右消退,各种参数在1～2个月恢复.少数因肝功能衰竭而致死亡.第四十一页，共46页。抗菌素、抗过敏；护肝等支持疗法；对症疗法。第四十二页，共46页。副作用及监测溶血100-150mg/d80%降低1g10%2g剂量依赖性G6P缺陷，全血检查：HB,WBC,RC1/2w,x3mons,1/3mons高铁血红蛋白血症200mg/d,10%剂量依赖性

心血管疾患者；还原酶缺陷者粒细胞缺乏症1/240-425特异性，非剂量依赖性全血检查：4-10ws,如WBC<4000，停药氨苯砜综合症非剂量依赖性，4-12W密切观察？周围神经病/精神病<100mg/d,很少定期检查，发现异常，停药，转诊第四十三页，共46页。其他