多剂量给药演示文稿

多剂量给药演示文稿目前一页\总数八十五页\编于十七点优选多剂量给药目前二页\总数八十五页\编于十七点多剂量给药的定义多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义。目前三页\总数八十五页\编于十七点⑴τ＞7t1/2——

实质上是单剂量给药⑵τ较小——

药物在体内不断积累，经过一 定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔” 的条件下讨论重复给药有两种情况目前四页\总数八十五页\编于十七点主要内容§1.多剂量给药血药浓度与时间的关系§2.平均稳态血药浓度§3.药物蓄积和波动程度目前五页\总数八十五页\编于十七点第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系目前六页\总数八十五页\编于十七点第一节一、单室模型静脉注射给药目前七页\总数八十五页\编于十七点多剂量函数如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图1。目前八页\总数八十五页\编于十七点图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线目前九页\总数八十五页\编于十七点

多剂量函数（r)公式推导过程在第一次静脉注射给药后，经过t时间（0≤t≤τ），体内药量X1→t的函数关系式为：−ktX1=X0e目前十页\总数八十五页\编于十七点

第一次给药

当时间t=0时，体内最大药量为：

(X1)max=X0当时间t=τ时（即经过第一个给药周期），体内最小药量为：−kτ(X1)min=X0e目前十一页\总数八十五页\编于十七点=X(X2max0e)+X00(1+e)=X(X2min0(1+e)e=X)=X0(e+e−kτ−kτ)−kτ−2kτ−kτ−kτ当时间t=τ时（即经过第二个给药周期），体内最小药量为：

第二次给药当时间t=0时，体内最大药量为：目前十二页\总数八十五页\编于十七点)−3kτ−2kτ−kτ+e+e=X0(e)−kτ−2kτ−kτ−2kτ(X3)max=X0(e+e)+X0=X0(1+e+e−kτ−kτ+e)e−2kτ(X3)min=X0(1+e

第三次给药当时间t=0时，体内最大药量为：当时间t=τ时（即经过第三个给药周期），体内最小药量为：目前十三页\总数八十五页\编于十七点=X(Xn)min0(e+e+e+....+e+e)−(n−1)kτ−kτ−2kτ(Xn)max=X0(1+e+e+....+e)−(n−1)kτ−nkτ−kτ−2kτ−3kτ

第n次给药当时间t=0时，体内最大药量为：当时间t=τ时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：目前十四页\总数八十五页\编于十七点r=1+e+e+......+er.e=e+e+.....+e+e1−e1−e将上述两式相减后，再整理得单室模型多剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：令−(n−1)kτ−kτ−2kτ上式两边同时乘以e-kτ得：−nkτ−(n−1)kτ−kτ−kτ−2kτ−nkτ −kτr=abab目前十五页\总数八十五页\编于十七点=X(Xn)min0(e+e+e+......+e+e)−(n−1)kτ−kτ−2kτ(Xn)max=X0(1+e+e+......+e)−(n−1)kτ−nkτ−kτ−2kτ−3kτ

第n次给药当时间t=0时，体内最大药量为：当时间t=τ时（即经过第n个给药周期），体内最小药量为：目前十六页\总数八十五页\编于十七点1−e=X0⋅−kτ⋅e−nkτ

−kτ⋅1−e

1−e0(Xn)max=X(Xn)min−kτ

−nkτ1−e目前十七页\总数八十五页\编于十七点1−e1−e−kt⋅e−nkτ

−kτCn=C0⋅多剂量给药血药浓度与时间的关系

多剂量静脉注射给药，第n次给药血药浓度Cn与 时间t的关系？等于

单剂量静脉注射给药，t时间的血药浓度C

与多剂量函数的乘积，即：目前十八页\总数八十五页\编于十七点多剂量给药稳态血药浓度按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度（plateaulevel），记为Css。目前十九页\总数八十五页\编于十七点图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线目前二十页\总数八十五页\编于十七点limCn=lim(C01−e含义：单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度与时间的关系。式中：X0为给药剂量；k为一级消除速度常数；τ为给药间隔时间；V为表观分布容积；Css为坪浓度。−kt.e

11−eCss=C0.−kτn→∞n→∞⋅e−kt)1−e−nkτ −kτ−kt⋅e)

x0V(1−e−kτn→∞limCn=Css即Css=因为所以目前二十一页\总数八十五页\编于十七点Cmax表示。

稳态最大血药浓度药物在体内达到稳态，任意给药间隔当t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。用ss)

ssmaxC−kτ

x0V(1−e=目前二十二页\总数八十五页\编于十七点

稳态最小血药浓度药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度。C−kτ−kτ⋅e=)

x0V(1−e

ssmin目前二十三页\总数八十五页\编于十七点τ=⋅lnC C

ssmax

ss

min1k

ssmax

ssmin若以C和C作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔τ的取值应小。目前二十四页\总数八十五页\编于十七点C−C=−V(1−e)V(1−e)⋅eC−C坪幅坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。−kτ−kτ−kτX0X0

ssssmaxminX0

V

ssmin

ssmax=X

ssmax

ssmin−X=X0目前二十五页\总数八十五页\编于十七点达坪分数在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度？达到坪浓度的程度如何？如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上？达坪分数可以回答以上问题。目前二十六页\总数八十五页\编于十七点1−e达坪分数系指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数，以fss(n)表示。−nkτfss(n)=1−e

CnCss=fss(n)定义式：.e

11−eCss=C0.−kτ⋅e

−nkτ1−e−kτCn=C0⋅−kt−kt目前二十七页\总数八十五页\编于十七点达坪分数与半衰期个数的关系0.693

kt12=−nkτfss(n)=1−e−0.693nτ/t12fss(n)=1−elg(1−fss(n))nτ=−nτ=−3.32t1/2lg(1−fss(n))代入整理，得：整理，得：2.303

k说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。通过

达坪分数计算所需要 的半衰期目前二十八页\总数八十五页\编于十七点例题例1．已知某药物半衰期为4h，静脉注射给药100mg，测得初始血药浓度为10μg/ml，若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后第10h的血药浓度？目前二十九页\总数八十五页\编于十七点1−e−8××61−e−×61−e0.693 4

0.693 40.693 4)e=2.86(ug/ml)Cn=10(−×10⋅e1−e

Cn=C0⋅代入数值后得：解：因为：答：末次给药后10h血药浓度为2.86μg/ml。−nkτ−kτ−kt目前三十页\总数八十五页\编于十七点例题例2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为20L，半衰期为3h，若每6h静脉注射给药1次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。求：①稳态最大血药浓度?

②稳态最小血药浓度?

③达稳态时第3h的血药浓度？目前三十一页\总数八十五页\编于十七点−×620(1−e解：①稳态最大血药浓度因为

ssmaxC

x0V(1−e)=所以)1000

0.693 3C

ssmax=66.7(mg/L)=②稳态最小血药浓度C⋅e=

x0V(1−e)

ssmin因为−kτ−kτ−kτ目前三十二页\总数八十五页\编于十七点−×620(1−e−×620(1−e×e×3③达稳态时第3h的血药浓度所以)0.693 31000

0.693 3C

ssmin×e=16.7(mg/L)=−×6因为所以Css⋅e=

x0V(1−e))0.693 31000

0.693 3=33.3(mg/L)Css=−答：稳态最大、最小、达稳态时第3h的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L.−kτ−kτ目前三十三页\总数八十五页\编于十七点例3.试求给药时间为4个半衰期时，达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%，需要

多少个半衰期？解：因为所以−nkτfss(n)=1−efss(4)=1−e−0.693×4=0.9375=93.75%因为所以nτ=−3.32/t1/2lg(1−fss(n))nτ=−3.32t1/2lg(1−0.99)=6.645t1/2答：给药时间为4个半衰期，可达坪浓度的93.75%；达 到坪浓度的99%，需要6.645个半衰期。目前三十四页\总数八十五页\编于十七点(二)单室模型间歇静脉滴注给药目前三十五页\总数八十五页\编于十七点(二)单室模型间歇静脉滴注给药（一）间歇静脉滴注给药的特点每次固定滴注时间T，然后停止滴注τ-T时间，给药间隔时间为τ，如此反复进行。在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。目前三十六页\总数八十五页\编于十七点

静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度第1次滴注过程中目前三十七页\总数八十五页\编于十七点目前三十八页\总数八十五页\编于十七点第2次滴注过程中

目前三十九页\总数八十五页\编于十七点第n次给药，推得函数r为目前四十页\总数八十五页\编于十七点（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度达稳态时（0≤t≤T）的血药浓度Css为

达稳态（n→∞）停止滴注给药后t′时的血药浓度为目前四十一页\总数八十五页\编于十七点目前四十二页\总数八十五页\编于十七点稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度目前四十三页\总数八十五页\编于十七点若以和作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔τ的取值应小。目前四十四页\总数八十五页\编于十七点单室模型血管外给药目前四十五页\总数八十五页\编于十七点1−ekaFx0(V(ka−k)1−e1−e1−e

多剂量血管外给药血药浓度 与时间的关系具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量 为x0，给药周期为τ，n次给药后的血药浓度Cn与 时间t（0≤t≤τ）的函数关系，可在单剂量给药 后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个 指数项乘以多剂量函数，即得：−kt⋅e)⋅e−Cn=−nkaτ

−kaτ−nkτ

−kτ−kat目前四十六页\总数八十五页\编于十七点1−e重复给药血药浓度与时间的关系⋅e

−nkτ1−e−kτCn=C0⋅单剂量r=1−e

1−e−ktC=C0.e−kt−nkτ−kτ目前四十七页\总数八十五页\编于十七点ka0FX1-e1-eCnτ⋅e(-V(ka-k)1-e1-ea)-kat-ktτ-nkτ-nkaτ)(e−eC=

kaFX0V(ka−k)单剂量

单室模型血管外给药多剂量−kt−kat血药浓度与时间的关系目前四十八页\总数八十五页\编于十七点稳态血药浓度多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，如图2：目前四十九页\总数八十五页\编于十七点图2.按一定剂量、一定间隔时间口服或肌肉注射药物的体内药量图一个给药周期的AUC目前五十页\总数八十五页\编于十七点1−ekaFX0limCn=lim(−k)1−en→∞V(k1−ekaFx01V(ka−k)1−e1−e稳态血药浓度公式当n→∞时，Cn→Cssa−ktn→∞⋅e−kat)⋅e−

−nkaτ1−e−kaτ−nkτ)(−kat−kt⋅e⋅e−Css=1

−kaτ−kτ−kτ目前五十一页\总数八十五页\编于十七点稳态最大血药浓度与达峰时注意：n次血管外给药，体内C-t关系曲线，与n次静脉注射给药C-t曲线不同。静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在两次给药时间内的某一点。(见图2）目前五十二页\总数八十五页\编于十七点血管外给药稳态最大血药浓度与时间的函数曲线仍为单峰曲线，如图：血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实际是求函数极大值。单峰曲线目前五十三页\总数八十五页\编于十七点kaFx01V(ka−k)1−e1−eka(1−e)⋅ln[]k(1−e)ka(1−e−kτ)⋅lg[]k(1−e))(−kat−kt⋅e⋅e−因为:Css=1

−kaτ−kτ将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取 得极大值，求得达峰时（tmax）：tmaxtmax

−kτ

−kaτ−kaτ

1

ka−k2.303ka−k==或求达峰时间

单室、血 管外多次给药、达 峰时计算 公式目前五十四页\总数八十五页\编于十七点k(1−e)Cmax(V(ka−k)1−e1−eFx0e(1−eVkaFx01V(ka−k)1−e−kτ求峰浓度(−kt⋅e−kat)⋅e−Css=

11−e−kaτ]tmaxka(1−e)

⋅ln[

1ka−k=代入)sse−katmax

−kaτkaFx0e−ktmax

−kτ−=)

ssmaxC−ktmax

−kτ=因ka>>k得：单室、血管外多次给药、峰浓度公式−kaτ−kτ目前五十五页\总数八十五页\编于十七点kaFx01V(ka−k)1−e1−eV(ka−k)1−eCmin(V(ka−k)1−e1−ekaFx011−e稳态最小浓度(−kt⋅e)⋅e−Css=1

−kaτ)sse−kaτ

−kaτkaFx0e−kτ

−kτ−=)(

ssminC1

−kaτ−kτ−=当t=τ时−==−

11−e−kaτ

11−e−kτ

e−kaτ1−e−kaτ

e−kτ−e−kaτ(1−e−kτ)(1−e−kaτ)

e−kτ1−e−kτ因为−kτ−kat目前五十六页\总数八十五页\编于十七点kaFx01V(ka−k)1−e1−ee1−e∵ka>>k，在τ时吸收基本完成，e-kaτ→0，则上 式可简化为：)(

ssminC1

−kaτ−kτ−=)(

ssminFx0

VC−kτ

=含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小血药浓度计算公式。−kτ目前五十七页\总数八十五页\编于十七点三、负荷剂量目前五十八页\总数八十五页\编于十七点一、负荷剂量临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓度，若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要较长时间，如磺胺嘧啶t1/2为17h，达稳态血药浓度的90%，需要3.32个t1/2，即达56h。在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为“负荷剂量”或“冲击量”，亦称“首剂量”，常用x表示。∗0

目前五十九页\总数八十五页\编于十七点XC=⋅e−kτ=CminVx=x=R⋅x0

单室模型平均稳态血药浓度目的：单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药 周期时的血药浓度C1*，等于稳态最小血药浓度Cssmin，*

*0ss1

ssminC=⋅e−kτ

X0V(1−e−kτ)⋅x0

11−e

∗0−kτR=

11−e−kτ∗0目前六十页\总数八十五页\编于十七点x=−x=2x0

单室模型药物 静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算：⋅x0

11−e∗0−kτ当τ=t1/2时，则：1

0.693

t12⋅x01−e⋅t12x0∗=

∗0τ=t1/2目前六十一页\总数八十五页\编于十七点x=x=x=2x0

单室模型药物血管外给药负荷剂量求算若τ值较大，ka>>k时，则上式可化简为：)⋅x0(1−e

1)(1−e∗0−kaτ−kτ⋅x0

11−e−kτ

∗

0τ=t1/2∗0同理当目前六十二页\总数八十五页\编于十七点第二节平均稳态血药浓度目前六十三页\总数八十五页\编于十七点本节主要内容一、单室模型平均稳态血药浓度二、血药浓度波动程度目前六十四页\总数八十五页\编于十七点平均稳态血药浓度的概念多剂量给药达稳态血药浓度后，并不是一个常数，而随每个给药间隔时间的变化，稳态血药浓度亦有波动。稳态血药浓度Css仍然是时间t（0≤t≤τ）的函数。应找出个特征值来反映重复给药后的血药浓度水平。目前六十五页\总数八十五页\编于十七点∫==

AUC

Css(t)dt

τCss

平均稳态血药浓度的通式

多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t=0→τ），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时 间τ所得的商称为平均稳态血药浓度Css。0→τττ0目前六十六页\总数八十五页\编于十七点CSSss

X0Vkτ

Cdtτdt=∫=C

=∞0)20t1

τX V

X00.693

t12

X0VkτCss×1.44(=⋅τV⋅==)ssXt12

τ=X01.44(00X VCss=1.44C=1.44t1/2/τ称为给药频数。若t1/2=τ，则单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：可通过调整剂量和给药时间间隔获得理想的平均稳态血药浓度0

∫ττ目前六十七页\总数八十五页\编于十七点=(τa−k)1-e0V(k1-e（二）血管外给药平均稳态血药浓度)dt-e-kat

-kaτ1τkaFX0

-kτ∫

CSSdt

τCss=CssFX0Vkτ=)0t12

τFX VCss=×1.44()t12

τXss=FX0×1.44(τ0

∫⋅-kte目前六十八页\总数八十五页\编于十七点单室模型平均稳态血药浓度单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式： 单室模型血管外给 药平均稳态血药浓 度计算公式：

x0Vkτ

Fx0

VkτCss=

Css=目前六十九页\总数八十五页\编于十七点第三节重复给药体内药量的蓄积血药浓度波动程度一、重复给药体内药量的蓄积二、血药浓度波动程度目前七十页\总数八十五页\编于十七点一、重复给药体内药量的蓄积重复给药时，由于多次给药，导致药物在体内不断蓄积，最终达Css，不同药物蓄积程度不同，如对其不加以计算，则很可能导致中毒。蓄积系数：又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示。目前七十一页\总数八十五页\编于十七点C1.以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最 小血药浓度的比值表示

ss min(C1)minR=目前七十二页\总数八十五页\编于十七点Cmin1)1−

e单室静注ss(C1minR==−kτ目前七十三页\总数八十五页\编于十七点单室血管外给药

C

R==

(C1）→0−kaτ若ka＞＞k,且τ值较大，则e

1

R=

1−e−kτss

min

min1（1-e）（1-e）−kτ−kaτ目前七十四页\总数八十五页\编于十七点2．以平均稳态血药浓度与第一次给药后的 平均血药浓度的比值表示Css

C1R=目前七十五页\总数八十五页\编于十七点CssVkτ(1−eC1X0−kτVkτ单室静注

11−e−kτ

X0

R===

)当τ=1/2t1/2时，R=3.4当τ=t1/2时，当τ=2t1/2时，R=2

R=1.33τ↑R↓目前七十六页\总数八十五页\编于十七点R==R==C11−e单室血管外给药Css

C1

ka−kka(1−e

)−k(1−e

)若ka﹥﹥k,且τ值较大，则

Css1

−kτ-kτ-kaτ目前七十七页\总数八十五页\编于十七点CmaxCmaxV(1-e-kτ)单室静注3．以稳态最大血药浓度与第一次给药后的 最大血药浓度的比值表示

ss(C1)ma