大环内酯类抗生素在呼吸科的应用详解

大环内酯类抗生素在呼吸科的应用详解演示文稿目前一页\总数四十八页\编于十八点优选大环内酯类抗生素在呼吸科的应用目前二页\总数四十八页\编于十八点大环内酯类抗生素在呼吸科的应用南方医科大学南方医院呼吸科程远雄目前三页\总数四十八页\编于十八点全球每年的疾病负担估计下呼吸道感染是全球人类死亡的第三大病因。肺炎球菌位居细菌性肺炎的首位病因，是中耳炎的主要病因。每年，全球因肺炎球菌感染而死亡的病例超过100万。大多数死亡病例发生在发展中国家即使在发达国家，某些人群的侵袭性肺炎球菌性疾病的死亡率也很高（例如老年人，尤其是居住在养老院者，慢性器官功能不全者，糖尿病、肾病综合征和免疫缺陷患者）AdaptedfromWorldHealthOrganization.WeeklyEpidemiologicalRecord.2003;78(14):97-120;BeersMH,etal.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.18thedition.2006.目前四页\总数四十八页\编于十八点肺部感染是其它疾病加重的诱因肺炎是多种慢性疾病加重恶化的诱因。COPD糖尿病心力衰竭肾功能衰竭目前五页\总数四十八页\编于十八点内容大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙®和阿奇霉素的比较目前六页\总数四十八页\编于十八点权威指南10年推荐近10年，大环内酯类始终被全球多家权威指南推荐为治疗社区获得性肺炎(CAP)一线用药门诊CAP初始经验治疗的首选药物联合治疗CAP住院患者的一线用药IDSA:美国感染性疾病协会ATS:美国胸科协会目前七页\总数四十八页\编于十八点人群推荐门诊患者

既往健康者大环内酯类

(强推荐；Ⅰ级证据)强力霉素(弱推荐；Ⅲ级证据)

出现并发症或

3个月内进行抗生素治疗*呼吸喹诺酮类(莫西沙星，吉米沙星，左氧氟沙星[750mg])(强推荐；Ⅱ级证据)β-内酰胺**+大环内酯类

(强推荐；Ⅰ级证据)或者多西环素(Ⅱ级证据)住院患者

普通病房呼吸喹诺酮类(强烈推荐：推荐水平Ⅰ)β-内酰胺类+大环内酯类

(强烈推荐：推荐水平Ⅰ)ICU病房β-内酰胺类+大环内酯类

(推荐水平Ⅱ)β-内酰胺类+氟喹诺酮类(推荐水平Ⅰ)成人社区获得性肺炎诊治指南—美国感染病学会和美国胸科学会联合发布(2007)ClinicalInfectiousDisease2007;44:s27-72*根据既往使用的抗微生物药物决定；使用备选方案**首选：阿莫西林1gTID;阿莫西林/克拉维酸2gBID；备选方案：头孢泊肟,头孢丙烯,cefruroxime,cefnidir目前八页\总数四十八页\编于十八点严重程度首先推荐证据水平C4备选非重度青霉素G±大环内酯类阿莫西林±大环内酯类复方阿莫西林±大环内酯类第三代头孢菌素±大环内酯类左氧氟沙星莫西沙星重度第三代头孢菌素+大环内酯类第三代头孢菌素+（左氧氟沙星或莫西沙星）重度+假单胞菌感染风险抗假单胞菌的头孢菌素IV+环丙沙星氨基青霉素/-内酰胺酶抑制剂+环丙沙星碳青霉烯类+环丙沙星EurRespirJ2005;26:1138–1180成人下呼吸道感染诊疗指南

—欧洲呼吸学会(ERS)及欧洲临床微生物和感染病协会(ESCMID)共同颁布目前九页\总数四十八页\编于十八点社区获得性肺炎诊断和治疗指南不同人群抗菌药物选择门诊患者

青壮年、无基础疾病患者青霉素类；多西环素（强力霉素）；大环内酯类；头孢菌素；呼吸喹诺酮类

老年人或有基础疾病患者第二代头孢菌素±大环内酯类；β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯类；呼吸喹诺酮类住院患者

普通病房住院患者第二代头孢菌素±大环内酯类；呼吸喹诺酮类；β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯类；头孢噻肟、头孢曲松±大环内酯类ICU病房住院患者头孢曲松或头孢噻肟+大环内酯类；呼吸喹诺酮类+氨基糖苷类；β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂+大环内酯类；厄他培南+大环内酯类—中华医学会呼吸病学分会ClinJTubercRespirDIs2006;29：651-655目前十页\总数四十八页\编于十八点与β-内酰胺联合治疗相比，

莫西沙星单药治疗能够显著降低CAP患者死亡风险莫西沙星单药治疗效果不劣于β-内酰胺联合治疗（β-内酰胺类联合大环内酯类；β-内酰胺类联合左氧氟沙星）S.Ewigetal.JournalofInfection.2011;62:218-225一项观察性研究，比较莫西沙星单药与β-内酰胺单药或联合治疗对住院CAP患者的治疗效果，共纳入4091例患者,其中365例接受莫西沙星单药治疗，1703例接受β-内酰胺类为基础的治疗方案,观察两组治疗后6个月内的总存活率，肺炎相关死亡率死亡危险指数012340123CRB-65评分莫西沙星单药治疗β-内酰胺+大环内酯类β-内酰胺+左氧氟沙星目前十一页\总数四十八页\编于十八点大环内酯类药物是各国CAP诊疗指南的推荐药物1.ClinicalInfectiousDisease2007;44:s27-722.ClinJTubercRespirDIs2006;29：651-655目前十二页\总数四十八页\编于十八点内容大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙®和阿奇霉素的比较目前十三页\总数四十八页\编于十八点呼吸道感染病原体的变迁六十年代常见的呼吸道病原体

肺炎链球菌化脓性链球菌金黄色葡萄球菌流感嗜血杆菌目前的呼吸道病原体革兰阳性菌：肺炎链球菌等革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等目前十四页\总数四十八页\编于十八点地区I:22%北美地区II:28%欧洲地区III:21%拉丁美洲地区IV:20%亚洲和非洲ArnoldFW,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175:1086-1093.世界范围非典型病原体感染的发生率非典型病原体感染已经成为CAP的重要病因目前十五页\总数四十八页\编于十八点中国CAP患者的主要致病菌2003–2004年中国城市成年人群CAP前瞻性研究病原体患者,n(%)

肺炎支原体82(13.4)

肺炎链球菌37(6.07)

流感嗜血杆菌33(5.4)

肺炎衣原体29(4.8)

肺炎克雷伯杆菌23(3.8)

金黄色葡萄球菌17(2.8)

嗜肺军团菌17(2.8)

大肠杆菌6(1.0)

铜绿假单胞菌5(0.8)

卡他莫拉菌5(0.8)BMCInfectiousDiseases2009,9:31目前十六页\总数四十八页\编于十八点香港老年CAP患者的常见致病菌病原体患者（%）

肺炎链球菌101（21.6）

肺炎支原体78（16.7）

流感嗜血杆菌62（13.2）

肺炎衣原体55（11.8）Respirology(2009)14,1098–11052004–2005年中国香港老年人群（平均年龄69.6岁）CAP研究

目前十七页\总数四十八页\编于十八点常见呼吸道道感染病原体分布BartlettJG.MannagementofRespiratoryTractInfections1997:1-117流感嗜血杆菌10%肺炎链球菌46%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体14%肺炎支原体25%社区获得性肺炎流感嗜血杆菌60%肺炎链球菌15%卡他莫拉氏菌15%金黄色葡萄球菌5%肺炎衣原体5%慢性支气管炎急性发作目前十八页\总数四十八页\编于十八点克拉仙

对常见社区呼吸道病原菌的抗菌活性

病原菌MIC90(ug/mL)革兰阳性菌肺炎双球菌0.015化脓性链球菌0.015金黄色葡萄球菌0.5革兰阴性菌流感嗜血杆菌*

1.0卡它莫拉氏菌0.06非典型病原体肺炎衣原体0.015肺炎支原体 0.008嗜肺军团菌0.12*克拉霉素加14羟基克拉霉素-AdaptedfromPernetA,Clarithromycin.1990;RolstonK,JAntimicrobChemother.1989.目前十九页\总数四十八页\编于十八点PresentationTitle:AnesthesiaProductDate:Feb28,2006克拉霉素：合理的抗菌谱

有效覆盖社区获得性呼吸道感染病原体大环内酯类

社区性RTI常见抗菌谱假单胞菌属Gram(–)肠菌属厌氧菌MTB甲氧西林敏感金葡菌A族链球菌非典型致病菌－内酰胺类氟喹诺酮类肺炎链球菌

流感嗜血杆菌

卡他莫拉氏菌多西环素目前二十页\总数四十八页\编于十八点克拉仙覆盖目前社区获得性呼吸道感染的常见病原体：革兰阳性菌：肺炎链球菌革兰阴性菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌非典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌1.ClinicalInfectiousDisease2007;44:s27-722.ClinJTubercRespirDIs2006;29：651-655目前二十一页\总数四十八页\编于十八点内容大环内酯类药物：国内外CAP指南的推荐药物克拉仙：全面覆盖社区获得性呼吸道感染常见细菌和非典型菌的新大环内酯类抗生素克拉仙®和阿奇霉素的比较目前二十二页\总数四十八页\编于十八点克拉霉素与其它大环内酯类抗生素阿奇霉素、罗红霉素体外活性的比较化脓性链球菌流感嗜血杆菌百日咳杆菌莫氏卡他菌肺炎军团菌肺炎支原体肺炎衣原体克拉霉素0.0610.0321.0040.0310.1330.0120.00670.0078阿齐霉素0.2510.3530.5050.0610.1032.003<0.0130.508罗红霉素0.2510.0628.0010.2510.5010.0120.0160.2581)Bauernfeind‘932)Loza‘923)Peters‘924)Hard‘905)Hardy‘886)Young‘897)Focht‘948)Ridgway‘91肺炎链球菌目前二十三页\总数四十八页\编于十八点大环内酯类对常见的呼吸道病菌的治疗指数

500mg250mg500mg150mg

阿奇霉素克拉霉素红霉素罗红霉素肺炎双球菌2458715770化脓性链球菌2458715735嗜血流感杆菌691>1摩氏卡他菌48147194肺炎支原体29001100470-肺炎衣原体235877817嗜肺军团菌173394治疗指数=肺组织浓度(ug/g)/MIC90-AdaptedfromFraschiniF,7thMCC.1990;Dataonfile,AbbottLabs；PercivaiA,16thICC.1989;FouldsG,JAntimicrobChemother.1990;目前二十四页\总数四十八页\编于十八点对大环内酯类低耐肺炎链球菌所致肺炎最为有效的临床药物之一克拉仙-最有效的大环内酯类抗生素与阿奇霉素比较,更有效清除病原菌,避免耐药菌株产生,确保药物抗菌活性与阿奇霉素比较，更高的组织浓度及血浆浓度，确保清除病原菌与阿奇霉素比较，克拉仙更快缓解炎性症状，提高临床治愈率及细菌清除率HobanDJetal.ExpertRev.Antiinfect.Ther.2006;4:973-980.目前二十五页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较克拉仙具有更高的组织浓度和血浆浓度,确保清除病原菌目前二十六页\总数四十八页\编于十八点阿奇霉素－浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素抗菌治疗的目标：抗菌效果取决于其血浆、组织浓度的最大峰值浓度依赖性抗生素抗生素的血清浓度足够高，细菌清除的速度越快浓度依赖性抗生素暴露时间过长对杀菌活性的维持，作用不大NightingaleCH,etal.Thepharmacokineticprofileofclarithromycin.InfectMed,1997;14(SupplC):8-16目前二十七页\总数四十八页\编于十八点

三种新大环内酯抗生素在体内的分布罗红霉素阿奇霉素克拉霉素血浆浓度高低高组织浓度低高高目前二十八页\总数四十八页\编于十八点

三种大环内酯抗生素在体内的分布血浆血浆血浆组织组织组织阿奇霉素罗红霉素克拉霉素目前二十九页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较，克拉霉素的血浆药物浓度更高克拉霉素在血浆中的药物浓度较阿奇霉素高出近4倍2平均血浆浓度(ug/mL)*0.0010.0113424h8h12h24h克拉霉素(n=5)阿奇霉素(n=5)最后一次给药后时间/药物浓度曲线*正常健康成年人口服克拉仙500mgBID共计9剂；口服阿奇霉素胶囊250mgQD(第1天2粒胶囊，第2-5天每日1粒胶囊)。与阿奇霉素相比，所有时间点的差别均有显著统计学意义(p<0.05)。阿奇霉素在血浆的浓度值低于0.01ug/mL.无法确保有效清除病原菌p<0.05克拉仙首次给药后2小时即达血药浓度峰值据多项研究荟萃结果显示：阿奇霉素对肺炎链球菌的MIC90均大于0.12ug/mL3PatelKBetal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:2375-2379.HobanDJetal.ExpertRev.Antiinfect.Ther.2006;4:973-980.ZuckermanJMetal.InfectDisClinNorthAm.2000;14:449-462.目前三十页\总数四十八页\编于十八点克拉仙®-血浆浓度明显高于阿奇霉素阿奇霉素的血浆浓度远远低于组织浓度，也远远低于常见呼吸道病原菌的MIC90阿奇霉素的血浆浓度低，所以对伴有菌血症的肺炎球菌肺炎疗效可疑BaldwinDR,etal.Azithromycinconcentrationsonatthesitesofpulmonaryinfection.EurRespirJ.1990;3:886-890BallowCH,etal.Azithromycin:thefirstazalideantibiotic,AnnPharmacother.1992;26:1253-1261BauernfeindA,etal.Comparativepharmacodynamicsofclarithromycinandazithromycinagainstrespiratorypathogens.Infection.1995;23:316-321目前三十一页\总数四十八页\编于十八点克拉仙®对肺炎链球菌的杀菌活性比阿奇霉素好、持续杀菌作用超过24小时01234567891011120h12h24h安慰剂对照阿奇霉素克拉霉素+14羟代谢产物10101010101010101010101010克拉霉素对肺炎链球菌的杀菌活性菌落计数（CFU/mL）时间BauernfeindA,etal.Infection.1995;23:316-321目前三十二页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较，克拉霉素在ELF的浓度更高1克拉霉素在ELF的浓度较阿奇霉素高出近10倍ELF:上皮细胞衬液平均ELF浓度(ug/mL)*0.0010.011103040204h8h12h24h克拉霉素(n=5)阿奇霉素(n=5)最后一次给药后时间/药物浓度曲线阿奇霉素在ELF的浓度值同样低于0.01ug/mL.无法确保有效清除病原菌PatelKBetal.AntimicrobAgentsChemother.1996;40:2375-2379.*正常健康成年人口服9剂克拉仙片，500mgBID；或者阿奇霉素胶囊250mgQD(第1天2粒胶囊，第2-5天每日1粒胶囊)†5名对象中至少4名的浓度低于检测限（0.01μg/mL，1名对象的ELF浓度在8小时为1.93μg/mL，1名对象12小时的浓度为1.76μg/mL）目前三十三页\总数四十八页\编于十八点克拉仙®对耐药mefA肺炎链球菌的杀菌活性（24小时ELF）-5-4-3-2-10123450.12124816MIC(μg/mL)与最初相比的菌落量减少值克拉仙在ELF中的浓度高，所以对产生mefA的肺炎链球菌即使MIC高达8μg/mL，临床治疗也有效ZhanelGG,etal.InvitropharmacodynamicmodellingofclarithromycinandazithromycinsimulatingserumandepithelialliningfluidconcentrationsversusmefAandermBmacrolide-resistantStreptococcuspneumoniae.PresnetedatSixthInternationalConferenceonMacrolides,Azalides,Streptogramins,KetolidesandOxazoldinones(ICMASKO);January23-26,2002,Bologna,Italy,PosterandAbstract5.02目前三十四页\总数四十八页\编于十八点阿奇霉素对耐药mefA肺炎链球菌的杀菌活性(24小时ELF)13-5-4-3-2-10123450.12124816与最初相比的菌量变化阿奇霉素对产生mefA的肺炎链球菌的MIC≥2μg/mL…可能引起细菌学治疗失败”13ZhanelGG,etal.InvitropharmacodynamicmodellingofclarithromycinandazithromycinsimulatingserumandepithelialliningfluidconcentrationsversusmefAandermBmacrolide-resistantStreptococcuspneumoniae.PresnetedatSixthInternationalConferenceonMacrolides,Azalides,Streptogramins,KetolidesandOxazoldinones(ICMASKO);January23-26,2002,Bologna,Italy,PosterandAbstract5.02目前三十五页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较克拉仙有效清除病原菌，避免耐药菌株产生，确保药物抗菌活性目前三十六页\总数四十八页\编于十八点抗生素亚抑菌浓度和细菌耐药窗目前三十七页\总数四十八页\编于十八点浓度依赖性的抗生素在药物浓度达到MIC90后的存活细菌量10×MICMIC90MIC50存活菌群菌群细菌数量抗生素治疗专家意见:细菌持续暴露于亚-MIC浓度的抗生素有可能刺激细菌产生耐药未被清除的细菌生长成为MIC90更高的新菌群10×MICNightingaleCHetal.InfectMed.1997;14:8-16.目前三十八页\总数四十八页\编于十八点抗生素半衰期长短与亚抑菌浓度血浆浓度克拉霉素阿奇霉素对肺炎链球菌的亚治疗浓度时间（天）肺炎链球菌MIC90=0.06血浆浓度（μg/ml）半衰期长的阿奇霉素，其亚抑菌浓度持续时间也特别长。目前三十九页\总数四十八页\编于十八点“选择窗”越大，越易诱导耐药菌株产生阿奇霉素与克拉仙“选择窗”比较血浆浓度(ug/mL)*0.0010.011.010.00.10克拉霉素阿奇霉素12345MIC周选择窗MAC**MAC:无抗菌活性的浓度值克拉仙“选择窗”远小于阿奇霉素，可有效避免耐药菌株产生GuggenbichlerJPetal.InfectMed.1997;14:17-25.目前四十页\总数四十八页\编于十八点细菌对抗生素耐药的“选择窗”亚抑菌浓度的抗生素可导致细菌对抗生素耐药的“选择窗”的开放半衰期越长的抗生素，亚抑菌浓度持续的时间越长－细菌发生耐药的“选择窗”开放时间越长阿奇霉素的半衰期长，细菌长时间暴露于亚抑菌浓度的抗生素环境中，易诱导或选择出耐药菌阿奇霉素治疗之后检测出携带红霉素耐药肺炎链球菌的病人比例高于阿奇霉素治疗前5MaritaJY,etal.ImpactofazithromycinonoropharyngealcarriageofGroupAStreptococcusandnasopharyngealcarriageofmacrolide-resistantStreptococcuspneumoniae.PediatrInfectDisJ.2000;19:41-46LeachAJ,etal.Aprospectivestudyoftheimpactofcommunity-basedazithromycintreatmentoftrachomaoncarriageandresistanceofStreptococcuspneumoniae.ClinInfectDis.1997;24:356-362目前四十一页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较克拉仙更快缓解炎性症状，提高临床治愈率及细菌清除率目前四十二页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较，克拉仙治疗咽炎更有效克拉仙与阿奇霉素治疗咽炎的临床有效率/细菌清除率比较百分率80%60%40%20%0%数据来源于1998年一项随机、双盲、对照、多中心研究结果。*临床有效率：治愈或症状好转。用法：克拉仙250mg每日2次，连用10天或阿奇霉素首日250mg每日2次，后继250mg每日一次，连用4天。100%20520220720298%90%94%77%P=0.002P<0.001克拉仙阿奇霉素克拉仙阿奇霉素临床有效率*细菌清除率ChangJRetal.AdditionalantibioticutilizationinarandomizedtrialofclarithromycincomparedwithazithromycinforthetreatmentofS.pyogenespharyngitis/tonsillitis.Posterpresentedat:FifthInternationalConferenceontheMacrolides,Azalides,Streptogramins,KetolidesandOxazolidinones(ICMASKO);January26-28,2000;Seville,Spain.Poster4.12.目前四十三页\总数四十八页\编于十八点与阿奇霉素比较，克拉仙治疗扁桃体炎复发率更低克拉仙与阿奇霉素治疗扁桃体炎复发率比较百分率15%10%5%0%阿奇霉素或克拉霉素与不同抗生素治疗儿童或成年人扁桃体咽炎随机，对照试验荟萃分析。20%5%16%P<0.0001克拉仙阿奇霉素N=631N=5983倍RenzCetal.Comparisonofclarithromycinversusazithromycinforbacteriologiceradicationandrelapsepreventionintonsillopharyngitis:ame