难治性痛风的治疗

难治性痛风的治疗第1页/共50页病例一朱某，男，67岁，住院号:1244335，因“全身多关节疼痛32年，加重伴间断发热3月”于2015年8月14日收入院。患者于32年前无明显诱因出现右足第一跖趾关节红肿热痛，诊断为痛风，对症治疗后缓解，未规律诊治，上症反复发作，血尿酸最高达678umol/L，渐出现双足跖趾关节交替肿痛，并累及到膝、踝、肘、双手等多关节。10年前出现右足第一跖趾关节处痛风石沉积，此后又逐渐出现左足跖趾关节、左肘、双手多关节痛风石沉积。第2页/共50页2015年5月患者因上述症状再发加重，于我院内分泌科住院，查尿酸467umol/L，给于乐松60mgtid、非布司他40mgqd等治疗，关节疼痛稍缓解，1周后，患者出现发热，体温波动于38℃-39℃之间，无寒战，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐及腹痛腹泻，查血常规：白细胞：11.01*109/L，中性粒细胞百分比84.7%，肺部CT未见明显异常，考虑感染性发热，给予抗感染治疗，体温下降至正常后出院，院外规律服用非布司他40mgqd治疗，期间患者仍有间断低热、多关节疼痛，体温均在38℃以内。第3页/共50页2015年6月患者再次出现高热，体温最高达39.8℃，于7月初至某大型三甲医院感染科住院治疗，查白细胞：21.02*109/L，中性粒细胞百分比90%，血培养、寄生虫全套等未见异常，PET-CT检查未见明显异常。考虑感染性发热，予以头孢、美罗培南等抗感染治疗仍间断发热，于2015年8月14日至我科治疗，门诊以“1.痛风性关节炎2.发热原因待查”收入院。既往有“冠心病”、“慢性肾功能不全”、“2型糖尿病”、“肾结石”、“腰椎病”、“阑尾切除术”史。第4页/共50页专科检查：双足跖趾关节及足背红肿伴肤温升高，压痛明显，双膝关节肿大，轻压痛，皮温升高。左手第二掌指关节可见一处直径约2cm大小的皮下结节，双足第一跖趾关节处直径约2cm大小皮下结节质硬，推之不移，右肘关节处可见3x5cm包括，质地中等。第5页/共50页入院诊断：1.痛风性关节炎2.发热原因待查：感染？肿瘤？自身免疫疾病？其他？3.2型糖尿病4.冠状动脉粥样硬化性心脏病；5.肾结石6.慢性肾功能不全第6页/共50页入院后查血常规：白细胞：20.11*109/L，中性粒细胞百分比87.9%。血沉：117mm/H,C反应蛋白：115mg/L。尿常规：隐血3+。尿素氮7.4umol/L、肌酐145umol/L、尿酸399umol/L。类风湿因子、抗自身抗体ANA+ENA、体液免疫功能未见明显异常，右足关节正侧位片：右足第一跖趾关节边缘见骨质破坏征象，关节间隙变窄，关节周围软组织肿胀。右膝MRI：右膝关节退行性骨关节病改变，伴关节面下骨损伤表现，右膝关节腔积液，右膝关节周边软组织肿胀。感染、肿瘤证据不足

第7页/共50页患者间断发热考虑可能是非布司他降尿酸期间痛风石溶解引起全身炎症反应，停用抗感染药物，加用激素20mgqd，非布司他改为20mgqod治疗，患者体温逐渐降至正常，多关节疼痛缓解，于2015年9月7日出院。10月8日始给于非布司20mgqd，激素2片治疗。第8页/共50页2015年10月28日及12月1日门诊复诊，未诉发热，偶尔关节痛时加服乐松可以缓解。非布司他改为40mgqd，激素1片治疗尿酸波动在300-416umol/L之间，双足跖趾关节痛风石以及左手掌指关节痛风石变小。现非布司他40mgqd，激素半片qd，全身多处痛风石除右肘关节外均已溶解。第9页/共50页第10页/共50页第11页/共50页第12页/共50页第13页/共50页第14页/共50页病例二男，37岁。因“反复关节肿痛7年，再发1月”入院。现病史：7年前出现右MTPI关节肿痛，外院诊断“痛风”。反复发作，渐由单关节扩展至多关节，每次用秋水仙碱后好转。近3年出现多处痛风石。1月前再发多关节肿痛（右腕关节，右PIP4，右膝关节）。第15页/共50页外院：血常规WBC12.98x10^9/L,NE%88.6%,尿酸：589umol/L。入院后：予扶他林及别嘌醇0.1tid治疗。1周后UA318umol/L。出现高热，体温最高39.9度，伴寒战，多关节肿痛加重。不伴咳嗽咳痰、腹泻、尿频尿急等。WBC16.73x10^9/L,NE%88.8%,ESR87mm/h、CRP105mg/L。第16页/共50页抗生素治疗无效（头孢派酮舒巴坦->泰能->莫西沙星）

-持续高热复查-WBC31.31x10^9/L,NE%92%甲强龙40mgqdx2d-关节肿痛稍减轻，仍发热-WBC38.44x10^9/L,NE%90.5%诊断：感染？白血病？痛风？第17页/共50页查ESR102mm/h、CRP172mg/L、PCT(-)。反复3次血培养(-)阴性。UCG：未见赘生物。伤寒及布氏杆菌凝集试验阴性。CMV及EBV抗体：IgM（—）。骨髓细胞学：增生活跃，未见异常幼稚细胞，C12（-），PET-CT未见明显异常。予乐松60mgtid，拜复乐+美平+稳可信抗感染，1周后体温仍难控制。关节腔穿刺：极少量清亮黄色液体，细菌培养（—）；感染、肿瘤证据不足第18页/共50页停用别嘌呤醇片，予地塞米松10mg右膝关节关节腔注射+秋水仙碱0.5mgtid+乐松60mgtid。次日体温降至正常，关节肿痛渐减轻。WBC、ESR及CRP渐降至正常。第19页/共50页

两例患者病情特点:1、临床表现特殊。2、急性发作期全身炎症反应异常严重：持续高热，类白血病反应，ESR、CRP异常增高。第20页/共50页

启示：1、痛风急性发作时可模拟重症感染表现，这也是被误诊的原因之一。2、急性发作期加用降尿酸药物可能加重炎症反应。3、全身炎症反应重时，联合抗炎治疗能增强疗效。第21页/共50页思考：1如何降低痛风的误诊？2快速的降尿酸治疗是否恰当？3降尿酸的同时如何预防痛风急性发作？4难治性痛风，特别是有痛风石存在的患者应该如何治疗？第22页/共50页

59例痛风患者误诊分析

章红梅.李小霞.赵义,痛风性关节炎59例误诊分析.北京医学,

2013,35（1）:67-69

误诊疾病例数（%）初诊到确诊时间误诊前治疗

治疗效果有效无效蜂窝炎织31（52.5）3天-2月头孢iv或po9（29.1）22（70.9）骨关节炎13（22）10天-11月氨基葡萄糖3（23.1）10（76.9）类风湿12（20.3）15天-31月雷公藤，扶他林11（91.7）1（8.3）化脓性关节炎3（5）8天-6月头孢iv1（33.3）2（66.7）第23页/共50页易误诊为痛风的其他疾病第24页/共50页痛风的分类标准（1977年）关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条>1次急性关节炎发作1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红第一跖趾关节肿胀或疼痛单侧第一跖趾关节发作单侧跗骨关节炎发作可疑痛风石高尿酸血症（HUA）X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性该诊断标准，对男性、单关节典型痛风诊断不难，但对女性、多关节、轻度发作的不典型痛风往往容易误诊或漏诊。第25页/共50页痛风诊断的金标准偏振光显微镜下关节滑液或痛风石抽吸物中发现特异性尿酸盐结晶体，是确诊痛风的金标准。2011年中国原发性痛风诊断和治疗指南中华风湿病学杂志2011,6,16（6）：410-413第26页/共50页2015ACR和EULAR分类标准新痛风分类标准提案公布在2014年11月16～19日于美国波士顿举行的美国风湿病学会（ACR）年会上，公布由ACR和EULAR联合推出的最新痛风分类标准初步提案。具体见下表。第27页/共50页该分类标准平衡了敏感性和特异性，总分≥8分可诊断痛风。满足上述临床表现、实验室检查、影像学3方面的标准，其敏感性、特异性达92％和89％，曲线下面积为0.95。若不考虑后2项，仅纳入临床表现，其敏感性、特异性分别为85％和78％，曲线下面积为0.89。第28页/共50页

痛风性关节炎在高频超声下有多种表现，包括关节软骨“双轨征”、关节内点团状强回声、关节积液“暴风雪样”回声、肌腱周围点团状强回声、肌腱附着点的斑点状强回声、痛风石形成等特异性表现，亦有滑膜增厚、滑膜炎、关节积液、骨表面不光整和（或）骨侵蚀、皮下软组织水肿、肌腱增粗肌腱炎、腱鞘积液等非特异性超声改变。第29页/共50页超声检查：优点是，增加痛风临床诊断的特异性，能够检测到皮下和深部组织的痛风石；缺点：受操作者水平影响较大，低敏感性，无症状高尿酸血症患者可能存在异常。DECT即双能CT：优点是，能够直视MSU沉积，提高诊断的敏感性和特异性；缺点：昂贵，需要特殊的设备，没有广泛被使用，存在电离辐射。第30页/共50页大箭头示US发现的尿酸盐结晶，小箭头示关节渗出液（双边征）B：DECT发现相同位置的尿酸盐结晶（绿点）DECT与US对痛风性关节炎的诊断敏感性相当。然而，DECT的检查结果可能存在假阴性，需要临床医师进行详细评估。第31页/共50页思考：1如何降低痛风的误诊？2快速的降尿酸治疗是否恰当？3降尿酸的同时如何预防痛风急性发作？4难治性痛风，特别是有痛风石存在的患者应该如何治疗？第32页/共50页迅速有效地控制痛风急性发作预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风痛风的治疗目的英国痛风治疗指南2007中国原发性痛风诊断和治疗指南2011第33页/共50页关于痛风急性期降尿酸药物的应用迄今为止，国内外绝大多数痛风治疗指南均指出：降尿酸治疗均应在急性发作缓解至少2周后，方可开始。原因是如果急性痛风发作期采用降尿酸治疗，可能会加重痛风的症状。若在发作前使用降尿酸药物的可以继续用药但是，美国ACR痛风指南2012首次提出：在痛风急性发作期，如果已经使用抗炎药物，则可以开始降尿酸治疗。即：在有效抗炎药物保护下，降尿酸治疗并非禁忌。这一新观点有待于在以后的临床实践中加以验证。英国痛风治疗指南2007,中国原发性痛风诊断和治疗指南2011美国ACR痛风治疗指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461第34页/共50页第35页/共50页思考：1如何降低痛风的误诊？2快速的降尿酸治疗是否恰当？3降尿酸的同时如何预防痛风急性发作？4难治性痛风，特别是有痛风石存在的患者应该如何治疗？第36页/共50页预防用药建议所有痛风患者开始药物性降尿酸治疗后即进行药物抗炎预防预防发作治疗的疗程：无痛风石者血尿酸达标后3个月有痛风石者血尿酸达标后6个月。预防发作治疗方案：低剂量秋水仙碱（0.5mgqd或bid）、低剂量NSAIDs、对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者低剂量泼尼松（≤10mgqd）。也可选择全身应用TNF-α阻断剂、IL-1受体拮抗剂、ACTH治疗急性痛风英国痛风治疗指南2007,中国原发性痛风诊断和治疗指南2011美国ACR痛风治疗指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461第37页/共50页思考：1如何降低痛风的误诊？2快速的降尿酸治疗是否恰当？3降尿酸的同时如何预防痛风急性发作？4难治性痛风，特别是有痛风石存在的患者应该如何治疗？第38页/共50页痛风的“持续达标”（Treat-to-target）

达标治疗是稳定期痛风患者的治疗目标，即血尿酸水平＜6mg/dL，但对于痛风石患者血尿酸水平应降至5mg/dL以下，在此水平下不仅可以消除体内的尿酸盐结晶，缩小或溶解痛风石，减少甚至终止痛风发作，而且可以阻止关节局部结构的破坏。我们降尿酸治疗的意义不仅仅是达标，而是要维持达标。第39页/共50页降低血尿酸，溶解痛风石英国BSR痛风诊断指南提出：将SUA控制在300μmol/L以下可以加速尿酸结晶的消失，降低痛风的复发，有利于痛风治疗。ArthritisRheum2004;51(3):321-325.第40页/共50页血尿酸越低，痛风石溶解越快研究表明，SUA水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，将SUA保持在240μmol/L以下痛风石溶解速率最快，平均在20个月内患者痛风石可完全溶解。（μmol/L)SUA浓度痛风石溶解速度（mm/月）第41页/共50页控制血尿酸达标，有效降低复发风险36例痛风患者中，控制28例SUA<6mg/dl后，痛风发作的次数显著下降；保持达标后从开始治疗前的每年3.4次，减少为前6个月0.71次，6-12个月0,21次，12-18个月0.06次，18-24个月期间没有发作。ArthritisRheum2004;51(3):321-325.治疗时间第42页/共50页如何治疗难治性痛风进行患者教育，提高患者用药依从性遵循指南，重视合并症、并发症的治疗，制定个性化治疗方案AnnRheumDis.2012;0:1–6.第43页/共50页非药物治疗患者教育：饮食控制、生活方式、限酒戒烟、运动疗法、减轻体重、避免诱因；降尿酸早期可能急性发作，自我识别及处理；了解尿酸的致病作用，明确治疗目的，增加长期治疗的依从性；合并症的管理。第44页/共50页非药物治疗

更新痛风饮食治疗的新观点：含糖饮料和果汁引起痛风发病的风险与啤酒相当；高嘌呤食物中动物嘌呤与植物嘌呤对痛风的影响不