骨髓抑制管理

骨髓抑制管理第1页/共47页发病机制化疗生长活跃细胞肿瘤细胞骨髓造血干细胞皮肤及附属器子宫内膜卵巢抑制消化道粘膜第2页/共47页造血系统毒性反应分级

(据WHO化疗毒副作用分级标准)血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白细胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血无瘀点轻度出血明显失血严重失血第3页/共47页化疗后骨髓抑制的一般规律第4页/共47页不同药物的骨髓抑制各不相同—粒细胞药物抑制最重d恢复时间dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28第5页/共47页化疗后第15天线不同药物的骨髓抑制各不相同—血小板第6页/共47页（1）限定化疗疗程的间隔时间。

化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；（2）涉及对II度骨髓抑制的处理。

对于II度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现骨髓抑制。

根据化疗后骨髓抑制的规律，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。化疗后骨髓抑制的一般规律及意义第7页/共47页CIT--临床危害AnnaHitron对278个CIT周期进行观察，其中40个周期（14.3%）出现临床事件。包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.第8页/共47页CIT的诊断与评估PLT<100×109/L病情评估血小板减少严重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症CIT中国专家共识根据病因进行治疗第9页/共47页CIT的治疗注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。第10页/共47页关注九个问题是否是原发病骨髓转移？是否有免疫性血小板减少症(ITP)?近期是否存在感染？是否同时接受了其他药物治疗？近期是否多次接受输血？是否存在凝血病？是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？末次化疗时间与CIT是否吻合？应用了什么样的化疗方案?如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.疗效不佳时需重新审视！Oncology(WillistonPark).2015Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒症第11页/共47页CIL--临床危害化疗剂量降低、周期延迟总生存率降低中性粒细胞减少性发热（FN）骨髓抑制——中性粒细胞减少复杂难治的感染延长住院时间、增加治疗费用死亡Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少化疗效果降低JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork|Volume3Number4|July2005第12页/共47页延期、减量影响患者的生存期对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3倍（P=0.016）。随访时间（月）总生存率减量且延期仅减量仅延期不减量、不延期BMCCancer.2015Mar7;15:105.第13页/共47页何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)®MyeloidGrowthFactorsVersion2.2013患者单次体温大于38.3℃体温大于38℃持续1h以上ANC低于0.5x109/L或ANC低于1.0x109/L，但是48h内将低于0.5x109/L第14页/共47页▲FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%,发生菌血症的超过20%▲FN致死率高达5-10%实体瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%Kudereretal.Cancer2006;106:2258–66感染率高、死亡率高、治疗费高中性粒细胞减少是导致感染的高危因素60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s—至今：G+菌开始有上升的趋势原因为：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等第15页/共47页粒细胞计数越低，感染发生率越高感染比例(%)粒细胞数(mm3)<100粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高101-500501-1000>1000粒细胞缺乏粒细胞减少NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.第16页/共47页

IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。在FN致死的患者群体中，

2小时后接受治疗的患者占86%发热FN是肿瘤急症第一位2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5第17页/共47页血常规qd肝肾功能、血电解质血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭子、皮肤破损等），决定抗生素使用胸片或胸部CT等脉氧监测CSF大、小便常规FN临床处置第18页/共47页低危患者

口服抗生素；可在门诊短期观察；住院时间短高危患者

静脉抗生素治疗；需住院治疗；住院时间长已发生FN患者的风险评估第19页/共47页特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压（收缩压>90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄<60岁2MASCC风险指数评分

（MASCC：多国癌症支持治疗学会）高风险患者：MASCC评分<21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗第20页/共47页FN治疗性应用G-CSF出现中性粒细胞减少性发热cG-CSF在目前化疗中的应用表现患者接受G-CSF预防性治疗（filgrastim或sargramostim）中性粒细胞减少性发热患者的治疗c,m继续G-CSF治疗不再应用pegCSFp患者未接受过G-CSF预防性治疗不存在感染相关并发症危险因素o存在感染相关并发症危险因素o考虑使用G-CSF

q患者接受过pegfilgrastim预防性治疗MGF-3不应用G-CSF？？第21页/共47页第22页/共47页首次化疗前评估a中性粒细胞减少性发热危险评估c成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b高e（>20%）中（10-20%）低（<10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用G-CSFc,e化疗治疗目的治愈/辅助f延长生存/生活质量控制症状/生活质量G-CSFs（1级）gG-CSFs（1级）iG-CSFsi考虑使用G-CSF考虑使用G-CSFi考虑使用G-CSFk不使用G-CSFj不使用G-CSF不使用G-CSFCSFs=生长因子疾病化疗方案d►高剂量治疗►剂量密集治疗►标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的（治愈性或姑息性）FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，<10%为低危，同时根据患者治疗目的是治愈性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF高危患者不管是接受治愈性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF而中危患者可考虑使用G-CSF

G-CSFs的一级预防MGF-1第23页/共47页三大指南一致推荐预防性使用G-CSF第24页/共47页膀胱癌•MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助化疗，辅助化疗，转移性）1乳腺癌•多西紫杉醇+赫赛汀(转移性或复发)2•剂量密集AC→T*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的)3•AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的)4•AT（阿霉素、多西紫杉醇）(转移性或复发)5•TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的)6食管癌和胃癌•多西紫杉醇/顺铂/氟尿嘧啶7肾癌•阿霉素/吉西他滨8卵巢癌•托泊替康22•紫杉醇23•多西紫杉醇小细胞肺癌•托泊替康27肉瘤•MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25•阿霉素26睾丸癌•VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28•VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂）•BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）•TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29黑色素瘤•达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）18•达卡巴嗪为基础，联合IL-2、α干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、α干扰素）（晚期、转移性的或复发）18中性粒细胞减少性发热高度风险（>20%）的疾病及化疗方案第25页/共47页MGF-A隐性原发性腺癌•吉西他滨、多西紫杉醇34乳腺癌•多西紫杉醇每21天一次35•表阿霉素（辅助性）36•表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36•CMF经典（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）36•AC（阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇（辅助性）（仅taxane部分）37•AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38•FEC（氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多

西紫杉醇39•紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40•长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌•顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42•托泊替康（复发或转移性的）43•伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌•FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌•伊立替康/顺铂46•表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶47•表阿霉素/顺铂/卡培他滨

47中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案非小细胞肺癌•顺铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)59•顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60•顺铂/多西紫杉醇(辅助、晚期/转移)59,61•顺铂/伊立替康(晚期/转移)62•顺铂/依托泊甙（辅助、晚期/转移）63•卡铂/紫杉醇(辅助、晚期/转移)62•多西紫杉醇(晚期/转移)61卵巢癌•卡铂/多西紫杉醇64小细胞肺癌•依托泊甙/卡铂66睾丸癌•依托泊甙/顺铂67子宫癌•多西紫杉醇（子宫癌，晚期或转移性）68第26页/共47页第27页/共47页对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%~60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF出现FN后在下个疗程中预防性使用G-CSF的主要目的是维持化疗药物的剂量。G-CSFs的二级预防MGF-2第28页/共47页G-CSF的临床应用经验---全程管理1、何时用？（1）提倡一级、二级预防应用，减少治疗性应用。（2）对于III和IV度粒细胞减少，使用。（3）对于I度粒细胞减少，原则上不用；（4）对于II度粒细胞减少，是否应用基于两点：

查历史，即检查患者是否有III度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用；

观现状，明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现II度粒细胞减少，而此前又没有III度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。2、何时停？（1）对于治疗性使用，应在白细胞连续两次大于10×109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次白细胞大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10×109/L亦可考虑停药。（2）对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。第29页/共47页3、如何用？

A.治疗性：5~7μg/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300μg/d；主要用于III～IV度粒细胞减少；B.预防性：3-5μg/kg/d，一般用150μg/d，主要用于此前有过IV度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。C.“对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF150μg/d

连续使用1~2天。第30页/共47页CIT二级预防挽救用药：CIT降低以后快速回升，缩短3/4度CIT的时间不能改变3/4度CIT的发生比例二级预防：预防血小板降低，减少3/4度CIT的发生比例避免出现严重的CIT发生，减少出血风险理论上对于既往出现过CIT的患者，采用预防用药是合适的第31页/共47页CIT--二级预防CIT出血的高风险因素①既往有出血史②化疗前血小板计数<75x109/L③接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗④骨髓浸润所造成的血小板减少⑤体能评分≥2⑥既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等共识推荐：上周期出现过Ⅱ度以上CIT本周期希望保持方案和剂量不变对于有出血高风险的人重点推荐第32页/共47页

长、短效粒细胞集落刺激因子的区别相同的作用机制

不同的化学结构不同的清除机制不同的使用方式

第33页/共47页G-CSF主要作用机制：1、促进中性粒细胞生成第34页/共47页2、促进边缘池释放到循环池第35页/共47页G-CSF的不足易被酶水解和肾脏清除体内半衰期短（约为35个小时）多次注射引起不良反应患者依从性差多周期疗效不佳24小时内97%的rhG-CSF排除体外半衰期不随剂量增加而增加第36页/共47页聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白N末端定点交联

第37页/共47页2、PEG-rhG-CSF分子量增大，肾小球滤过减少，中性粒细胞介导清除占主导地位，半衰期为47-72h。

rhG-CSF与PEG-rhG-CSF清除途径：G-CSF与PEG-G-CSF的药动学特性1、rhG-CSF在体内通过肾脏清除（肾小球滤过）和中性粒细胞介导清除两种途径清除，半衰期为3-5h。瑞白新瑞白第38页/共47页PEG-G-CSF100µg/kg3,000G-CSF100µg/kgDataonfile,Amgen.Time(hours)024681012141618血药浓度

(µg/L)05001,0001,5002,0002,500正常小鼠(n=4)肾脏缺陷小鼠(n=4)正常小鼠(n=4)肾脏缺陷小鼠(n=3)Time(hours)024681012141618中性粒细胞介导清除肾脏清除PEG-rhG-CSF独特的中性粒细胞介导清除机制1、聚乙二醇化的G-CSF肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞介导清除2、粒细胞刺激因子：肾脏清除为主要的清除方式第39页/共47页

当ANC降低时，中性粒细胞介导清除过程减缓，PEG-rhG-CSF在体内蓄积，

血药浓度开始上升，使ANC增高;而当ANC增高时，中性粒细胞介导清除过程加快，血药浓度迅速下降，ANC值维持在基线水平之上。这种“自我调节”大大提高了PEG-rhG-CSF在使用上的安全性。G-CSF与PEG-G-CSF的药动学特性

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【用法用量】

在化疗给药结束后24或48小时皮下注射本品，推荐使用剂量为100μg/kg或6.0mg。儿童和体重低于45kg的发育期少年可按100μg/kg计算，或推荐3.0mg用药时机：PEG-rhG-CSF