CTD资料撰写实务

CTD资料撰写实务第一页，共31页。目录一、CTD概述1、CTD的前世今生2、CTD的组成3、CTD文件结构4、CTD国内现状二、名词解释三、CTD撰写实务1、CTD式制剂主要研究信息汇总表2、CTD式制剂药学申报资料四、致谢第二页，共31页。CTD的前世今生

CTD的英文全称为CommonTechnicalDocument，是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）撰写的通用技术文件。起草这个文件的目的是为了规范各个地区的注册申请文件，提高注册机构的评审效率，节约有限的药品审评时间和资源，加强同申请人之间的沟通与交流，同时更有助于实现各注册机构之间注册资料的交换。2003年7月1日起CTD格式文件首先在欧洲强制实行。伴随着ICH相关要求在国际上的广泛推广，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。而我国是在2010年开始在化学仿制药试行并逐渐实施至今。第三页，共31页。CTD的组成

CTD是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是通用的。模块1：地区管理资料。本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述。本模块是对药品质量，非临床实验和临床试验方面内容的高度总结概括。在该模块中应该提供以下多个方面的内容和数据，药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据；对背离要求和指导原则的说明；公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范GLP,临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；实验/试验清晰的图表总结。在整个CTD的结构中，模块2是非常重要的部分，它提供了发展计划和质量控制，安全性及有效性资料的总结，在此基础上综合整理了大多数重要信息，使得内容格式明晰且条理化，极大地简化了评估人员的工作。模块3：质量部分。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。模块5：临床研究报告。文件提供制剂在临床试验方面的内容。（见图）

第四页，共31页。CTD文件结构

第五页，共31页。CTD国内现状意义提高审评效率提升研发水平刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注[2010]387号以仿制药（化3亦可视为仿制）为试点，以药学资料为抓手化3——化6报产资料药学部分，按CTD格式申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对相当于模块2中的质量综述（QOS）+模块3质量模块单独按序审评，逐步埋葬附件二格式CTD是一种格式更是一种理念第六页，共31页。二、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模）工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批）商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次第七页，共31页。二、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性（CQA）为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤（CriticalStep）工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数（CriticalProcessParameter，CPP）参数的变异影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等第八页，共31页。二、名词解释工艺验证（ProcessValidation，PV）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工（Reprocess）工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱（IpurityProfile）存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等第九页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.1剂型及产品组成（1）剂型及组成本品为注射用无菌粉末，产品组成见表2-1。表2-1产品组成（2）无专用溶剂（3）包装材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖单剂量成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————如有专用溶剂应列出其处方第十页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2产品开发超级细菌中含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。超级细菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，普通抗生素对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、昏迷甚至导致死亡。面对这种病菌，人们几乎无药可用。超级细菌的出现为抗生素的研发提出了新的课题，新药的开发不仅要求对细菌、病毒的抑杀率高，更需要关注其整体效果与长期效果。面对来势汹汹的超级抗生素，我公司研发人员迅速行动，在前期抗生素开发的基础上，历时2年，成功开发出新一代头孢菌素——头孢和稀泥，临床前研究及临床试验结果表明，头孢和稀泥不仅可直接作用于超级细菌的细胞壁，迅速导致细菌死亡，而且不产生任何耐药性，堪称超级细菌的克星。同时，该项目也是十几五科技重大专项项目。由于超级细菌感染者多身患重症，因此注射剂是开发剂型的首要选择，结合内酰胺类药物的性质，我们确定最终的剂型为粉针剂（溶媒结晶）。根据临床前及临床研究资料，确定本品的规格为0.1g。第十一页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药本品中没有辅料，无需进行原辅料相容性试验。本品为手性化合物，（此处略去100字）。2.3.P.2.1.2辅料无相关研究内容。辅料相容性试验？晶型、粒度、溶解性、手性影响制剂性能？辅料如何选择？辅料量如何确定？与模块3相应项高度一致？第十二页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.2制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（Pagexx）。由于本品的处方工艺比较简单，系原料药经无菌分装而成，因此工艺放大过程中，处方组成没有变化。2.3.P.2.2.2制剂相关特性溶液pH对其稳定性有一定影响（此处略去100字）。如放大过程中处方有变，列表阐明变化原因及支持依据如果出现过量投料，说明必要性及合理性制剂的某些理化性质如溶出度、复溶、再分散等需作分析仿制药，与原研详细对比研究（溶出/杂质）不能少第十三页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.（PageXX）。表2-2生产工艺变化汇总注：本品工艺相对简单，但对于大多数品种，表中的内容就不那么空洞了表2-3批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中）小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据分装无菌分装无菌分装有菌工艺过渡到无菌生产工艺分装设备及参数的变化（略）本品是注射剂，当然是无菌工艺批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80%白色结晶性粉末10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.2%0.70%白色结晶性粉末“批”判大会第十四页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.4包器装材料/容器（1）包材的相关信息见表2-4。表2-4包材信息详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（Pagexx）。2.3.P.2.5相容性无相关研究内容。项目包装容器配件包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶抗生素瓶用铝塑组合盖包材生产商东东市新材料有限公司东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010附带专用溶剂/给药装置需进行相容性研究第十五页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3生产2.3.P.3.1生产商生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区电话：0x0-12345166传真：0x0-12345188生产地址：东东市东东镇经济开发区（生产地址）电话：0x0-12345166（生产地址）传真：0x0-12345188第十六页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.2批处方

表2-5批处方

2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制(1)工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3（PageXX）。(2)工艺描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基胶塞及铝盖经清洗灭菌后待用，注射用和稀泥无菌粉按粉针分装SOP进行分装，分装同时加塞、轧盖。分装、加塞操作在B级背景下的A级环境中操作，轧盖在C级背景下的A级送风环境中进行。工艺参数及范围略。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（Pagexx）(3)主要的生产设备：参见申报资料3.2.P.3.3（Pagexx）(4)大生产的拟定规模：5万~50万瓶/批成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥100g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————第十七页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制

表2-6关键步骤

关键步骤确定与工艺参数控制范围确定参见申报资料3.2.P.3.4（PageXX）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（PageXX）。2.3.P.3.5工艺验证和评价工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.P.3.5（pageXX）。关键步骤参数控制范围丁基胶塞的灭菌略管制抗生素玻璃瓶的灭菌略分装略其他制剂应为无菌制剂的粉丝第十八页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.4原辅料的控制

表2-7原辅料控制信息

2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准表2-8质量标准（页面有限，表中有缺项）成分生产商批准文号质量标准头孢和稀泥Shyflysky药业有限公司——申报标准原辅料、工艺用溶剂一个也不能少检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.5%2.0%水分CP方法0.5%1.0%可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法≤3000个/g（>10um);≤300个/g（>25um)≤6000个/g（>10um);≤600个/g（>25um)细菌内毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg无菌CP方法应符合规定应符合规定含量HPLC≥97%（无水物计），标示量的95%~105%（平均装量计）≥95%（无水物计），标示量的90%~110%（平均装量计）第十九页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.5.2分析方法有关物质及含量测定的色谱条件（略）。分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（PageXX）。

2.3.P.5.3分析方法的验证有关物质检查及含量测定的方法学验证结果见表2-9、2-10，详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（PageXX）。表2-9有关物质方法学验证结果表2-10含量测定方法学验证结果项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）溶出度检查的溶出条件、定量方法等项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/mL溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效表中所列项目是代表其实所做的远远不够其他品种应综合考虑辅料干扰已知杂质等第二十页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.5.4批检验报告三个连续批次（101101、101102和101103）的检验报告书参见申报资料3.2.P.5.4（PageXX）。2.3.P.5.5杂质分析本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表2-11，详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（PageXX）。表2-11杂质情况分析2.3.P.5.6质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（PageXX）。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a——原料药——悬而未决b——原料药——悬而未决V——原料药——悬而未决第二十一页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.6对照品研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细研究信息参见申报资料3.2.P.6（Pagexx）

若用药典对照提供来源批号第二十二页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.7稳定性2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品

表2-12试验样品

批号100501100502100503规格0.1g0.1g0.1g原料药来源及批号本公司，100403本公司,100403本公司,100403生产日期201005082010051120100514生产地点中试车间中试车间中试车间批量2万瓶2万瓶2万瓶内包装管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞，影响因素试验时去掉胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞第二十三页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表（2）研究内容表2-13常规稳定性考察结果表2-14使用中产品稳定性研究结果项目放置条件已完成的考察时间（计划考察时间）影响因素试验高温试验60℃0天、5天、10天（10天）高湿试验25℃，RH90%±5%0天、5天、10天（10天）强光照射试验4500lx±500lx0天、5天、10天（10天）加速试验40±2℃、RH75±5%0月、1月、2月、3月、6月（6月）长期试验25±2℃、RH60±10%0月、3月、6月、9月、12月（36月）项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果与0.9%氯化钠配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定与5%葡萄糖配伍室温8h溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定低温试验中间条件试验多剂量包装开启后与用药器具的相容性第二十四页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案上市后的稳定性承诺及稳定性方案参见申报资料3.2.P.7.2（PageXX）。基于目前的稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期见表2-15。

表2-15稳定性研究结论

拟定内包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞拟定贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存拟定有效期暂定12个月对说明书中有关内容的提示配好的输液应在8h内用完质量源于设计而非忽悠第二十五页，共31页。三、CTD式（DrugProduct，P）

制剂主要研究信息汇总表

2.3.P.7.3稳定性数据稳定性研究结果见表2-16，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（PageXX）。表2-16稳定性研究结果

考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视，应为白色结晶性粉末1、影响因素试验考察10天，结果符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，总杂质不得过2.0%1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈增加趋势，但各时间点仍符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈现增加趋势3、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.2%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，≥95%（无水物计），标示量的90%~110%（平均装量计）1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈下降趋势，但各时间点仍符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈下降趋势3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定第二十六页，共31页。四、CTD式（DrugProduct，P）

制剂药学申报资料

3.2.P.1剂型及产品组成（1）本品为注射用无菌粉末，产品组成见表3-1。表3-1产品组成（2）无专用溶剂。（3）包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————单剂量如有专用溶剂说明处方组成第二十七页，共31页。四、CTD式（DrugProduct，P）

制剂药学申报资料

3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药本品系由头孢和稀泥原料无菌分装而成，制剂过程中没有添加任何辅料，原料药的手性或与制剂性能相关，相关研究资料略。3.2.P.2.1.2辅料无相关研究内容。3.2.P.2.2制剂研究3.2.P2.2.1处方开发过程本品为无菌分装的粉末，故无相关研究内容。在分装过程中，按100%投料，不存在过量投料的问题。辅料相容性，原料关键理化特性研究辅料种类用量选择依据，注射剂当用注射用辅料，关注辅料的安全性1、处方研究开发过程和确定依据【文献+研究+对照药对比研究】2、开发阶段处方主要变更、原因+验证研究3、如过量投料，是否合理有无必要