16-第十六章-甾体激素药物

16-第十六章-甾体激素药物第一页，共65页。甾体甾体是一类含有环戊烷并多氢菲母核结构的化合物，其母核的基本化学结构是由三个六元环脂烃和一个五元脂环并环构成，分别命名为A环、B环、C环和D环。第二页，共65页。甾体激素甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。雌甾烷雄甾烷孕甾烷第三页，共65页。甾体激素分类性激素雄激素雌激素孕激素皮质激素糖皮质激素盐皮质激素第四页，共65页。甾体激素结构反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称位取代，环平面以下的取代基称为位取代第五页，共65页。甾体激素受体作用机制——甾体激素——未占据受体第六页，共65页。甾体药物的发展概况替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。第七页，共65页。第一节

雌激素及雌激素受体调控剂雌激素（Estrogen）是最早被人类发现的甾体类激素，主要由卵巢卵泡和胎盘合成，其分泌和功能上以雌二醇为主。雌激素在人体的作用很广，不仅有促进女性生殖器官的生理作用，并对内分泌系统、心血管系统、机体的代谢、骨骼的生长和成熟等方面均有影响。第八页，共65页。雌激素受体雌激素受体（EstrogenReceptor,ER）属于核受体超家族成员，为一种配体（雌激素）依赖的转录因子。雌激素的多方面作用是通过雌激素受体调节的，因此雌激素受体是重要的药理靶标。雌激素受体与药物作用口袋第九页，共65页。甾体雌激素雌酮雌二醇雌三醇促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。第十页，共65页。甾体雌激素雌二醇（Estradiol）雌甾‐1,3,5（10）‐三烯‐3,17β‐二醇[(17β)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol]。经皮肤、粘膜、肌肉和胃肠道等途径吸收，口服后在肝脏迅速代谢失活。代谢途径：第十一页，共65页。甾体雌激素雌二醇的改造炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇第十二页，共65页。非甾体雌性激素结构特征：二苯乙烯类化合物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）活性假说：一个大体积刚性和惰性的雌二醇母环上，两端的两个能形成氢键的基团（酮基、酚性或醇性羟基）间的距离应是1.45nm，只有符合这样的条件才具有雌激素活性。顺式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇第十三页，共65页。非甾体雌性激素己烯雌酚的合成：安息香缩合、Grignard加成第十四页，共65页。雌激素受体调控剂雌激素受体调控剂作用：调节雌激素水平纠正生育过程、治疗妇女更年期的某些疾病和雌激素依赖的肿瘤雌激素受体调控剂分类：选择性雌激素受体调节剂（SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERMs）选择性雌激素受体下调剂（SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs）芳构化酶抑制剂（Aromataseinhibitors）第十五页，共65页。选择性雌激素受体调节剂(SelectiveEstrogenReceptorModulators,SERMs)

雌激素受体具有两种亚型ERα，ERβ，其分布和作用不同。选择性雌激素受体调节剂是一类能够激动或拮抗雌激素受体的化合物，他们能选择性地作用于某些特定组织的雌激素受体从而达到更好的治疗效果。构效关系第十六页，共65页。选择性雌激素受体调节剂枸橼酸氯米芬他莫昔芬雷洛昔芬第十七页，共65页。选择性雌激素受体调节剂枸橼酸他莫昔芬（ClomifeneCitrate）

(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸橼酸盐本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为E-型异构体和两种异构体环合而成的菲。第十八页，共65页。“他莫昔芬之父”:折桂美国临床肿瘤学会年度大奖V.

Craig

Jordan博士——美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会最高学术奖David

A.

Karnofsky纪念奖获得者。选择性雌激素受体调节剂第十九页，共65页。他莫昔芬有两种类型的结构修饰：在相当于甾体母核A环的苯环上取代改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。选择性雌激素受体调节剂第二十页，共65页。选择性雌激素受体下调剂（SelectiveEstrogenReceptorDownregulators,SERDs）

选择性雌激素受体下调剂（SERDs）是一类新型的具有很强拮抗性能和抑制雌激素受体阳性（ER+）耐药性乳腺癌细胞的化合物。氟维司群第二十一页，共65页。选择性雌激素受体下调剂氟维司群作用特点本品与他莫昔芬不同，不具有部分雌激素受体激动作用，其作用特点是和ER高度结合后，使ER的螺旋12缺少稳定定位，雌激素受体的配体依赖性转激活功能域因此无法发挥作用，ER信号传导通路被阻断，从而迅速下调和降解肿瘤ER，同时也使孕激素受体的表达水平明显下调。其长的7α侧链取代基是控制其与ER结合模式并导致后者降解的主要因素。ERβ-LBD与纯粹拮抗剂ICI164,384复合物结构。丝带分别表示从侧面（图a）和末端（图b）观察结合配体的雌激素受体β配体结合域（ERβ-LBD）的结构。图a和图b沿垂直轴呈90度关系。ICI在图中的空间填充是按照不同原子标有不同颜色进行的。螺旋链按H1-H11标出，虚线部分表示结构中未进行模型化的部分。（图c）配体ICI(绿色),E2(青色),和

RAL(紫色)的立体结合模型。

第二十二页，共65页。芳构化酶抑制剂芳构化酶属细胞色素P-450酶系中的一员，又称细胞色素P-450单加氧酶，可将雄烯二酮和睾丸酮转化为雌酮和雌二醇，是雌激素生物合成的关键酶。甾体芳构化酶抑制剂：依西美坦和福美司坦非甾体芳构化酶抑制剂：阿那曲唑和来曲唑芳构化酶抑制剂分类：第二十三页，共65页。芳构化酶抑制剂福美司坦（Formestane）化学名为4-羟基雄甾-4-烯-3，17二酮；[4-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione]主要用于治疗绝经后晚期乳腺癌，对前列腺癌也有效。第二十四页，共65页。第二节雄性激素、同化激素和抗雄性激素雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血。第二十五页，共65页。雄性激素1931年，Butenandt从15吨男子的尿中分离得到15mg雄酮结晶1935年又从雄仔牛睾丸中提取制得睾酮。同年人工合成成功。TheNobelPrizeLaureateinChemistry1939。AdolfButenandt第二十六页，共65页。雄性激素丙酸睾酮化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯；[(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate]。睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。第二十七页，共65页。雄性激素生物转化活性比二氢睾酮：Testosterone：4雄烯二酮=150:100:10第二十八页，共65页。目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，

–可每周或每月使用一次。结构改造雄性激素第二十九页，共65页。睾酮的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。甲睾酮雄性激素第三十页，共65页。同化激素对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。即促使蛋白质的合成代谢作用(同化作用)，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。第三十一页，共65页。同化激素第三十二页，共65页。化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾酮11120~100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）0.850.18.550/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸诺龙1.50.151010~25/月甲睾酮11110~20/天美雄酮2.140.573.75/天羟甲烯龙（康复龙）4.090.3910.55~10/天司坦唑醇300.251204~6/天乙雌烯醇（去氧乙诺酮）30.2152~16/天有两个药理实验的数据常用于判别雄性作用和蛋白同化作用的大小。一个是以去势雄大鼠提肛肌重量的增加为同化活性或称生肌作用（Myotrophiceffect，M）的指标；另一个是以前列腺（VentralProstate）或储精囊（Seminalvesicles）增重的总和表示雄素活性（Androgenicity，A）的指标，两者比值M/A称为分化指数。一般将丙睾酮和甲睾酮定为1，分化指数愈大表示同化活性愈明显。同化激素第三十三页，共65页。苯丙酸诺龙17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。同化激素第三十四页，共65页。抗雄性激素5-还原酶抑制剂5-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。第三十五页，共65页。抗雄性激素非那雄胺

非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。第三十六页，共65页。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺抗雄性激素第三十七页，共65页。第三节孕激素和抗孕激素孕激素孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17-羟基黄体酮。第三十八页，共65页。孕激素的生理作用促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎；轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗；孕激素可用于替补疗法；与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。第三十九页，共65页。天然孕激素黄体酮孕甾-4-烯-3,20-酮代谢特点3,20-二酮代谢为3-OH和20-OH；4-位双键还原，再以结合形式排出；6-位羟基化。第四十页，共65页。孕酮类孕激素以黄体酮为先导的结构改造醋酸甲羟孕酮

醋酸甲地孕酮

醋酸氯地孕酮属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。第四十一页，共65页。孕酮类孕激素醋酸甲地孕酮化学名为6-甲基-17α-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯。是各种长效、缓释、局部使用的避孕药的主药第四十二页，共65页。19-去甲睾酮类孕激素第一个成为孕激素药物上市的不是黄体酮衍生物，而是睾酮类衍生物—炔孕酮(妊娠素)。17-位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于十分之一睾酮的雄性激素活性。炔孕酮睾酮第四十三页，共65页。19-去甲睾酮类孕激素

炔诺酮炔孕酮19去甲基炔诺酮的口服活性比炔孕酮强5倍，并且雄性激素活性仅为睾酮的1/20，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。

本品是口服有效的孕激素，能抑制垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用强于黄体酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症，但不用于先兆性流产，因为维持妊娠作用太弱。炔诺酮是短效孕激素，口服后～4h内达到峰值，必须每日口服。

第四十四页，共65页。左炔诺孕酮C-18甲基的作用，使孕激素活性↗，其它激素活性↘，且血浆清除率明显比炔诺酮慢。第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物，也有一定的雄激素及同化激素作用。

药效、药代整体评价比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，广泛使用。炔诺酮左炔诺孕酮C-18甲基化19-去甲睾酮类孕激素第四十五页，共65页。炔孕酮，17位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。睾酮炔诺酮，C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。左炔诺孕酮，炔诺酮C-18引入甲基，活性相当，体内作用时间更长。19-去甲睾酮类孕激素第四十六页，共65页。左炔诺孕酮的合成19-去甲睾酮类孕激素本品用全合成法制备，是最先实现工业化生产的全合成甾体激素。中间采用了生物合成和不对称合成的技术，合成路线如下：左炔诺孕酮第四十七页，共65页。抗孕激素抗孕激素可以拮抗孕激素与受体的作用，干扰受精卵的着床和妊娠反应过程，达到抗早孕的目的。抗孕激素类药物的选择性较好，副作用较小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治疗。第四十八页，共65页。抗孕激素1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物；促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展；甾体药物研究历史上的一个里程碑。米非司酮第四十九页，共65页。米非司酮与炔诺酮11位取代一个体积大的二甲胺基苯基，增加了与孕激素受体的亲和力并提高了稳定性，是成为抗孕激素的活性的主要原因；在17位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化学稳定性，也增加了其亲和力；9,10双键的引入减弱了孕激素的活性，并且使整个甾体母核的共轭性增加。

抗孕激素第五十页，共65页。米非司酮的作用特点及临床应用为孕激素受体拮抗剂，注射无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比黄体酮高出5倍左右。作用于子宫，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节。临床应用妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用，如口服200mg后再口服１mg，对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率。抗孕激素第五十一页，共65页。第四节肾上腺皮质激素Addison氏病又称慢性肾上腺皮质功能减退症。是由肾上腺皮质组织破坏（至少破坏95％以上）所引起。1955年认识到该病与肾上腺皮质的功能有关。1927年，发现用肾上腺提取物静脉注射，可以取得良好的效果。目前从中分离至少有40种以上的化合物。

第五十二页，共65页。肾上腺皮质激素主要的天然肾上腺皮质激素第五十三页，共65页。天然肾上腺皮质激素的结构特点以孕甾烷为基本母核3,20-二酮、21-羟基11-位含有羟基或羰基4,5-位有双键17位可有-羟基氢化可的松肾上腺皮质激素第五十四页，共65页。糖皮质激素盐皮质激素同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素按生理作用分类肾上腺皮质激素第五十五页，共65页。盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。代谢拮抗物作为利尿剂。第五十六页，共65页。糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系;还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿。临床用途：治疗肾上腺皮质功能紊乱；自身免疫性疾病，如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘等；与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合征）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。第五十七页，共65页。糖皮质激素目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团。找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。结构修饰氢化可的松第五十八页，共65页。糖皮质激素氢化可的松

11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮黄体酮（Progesterone）的11

，17及21位的三羟基取代物11-酮：可的松体内胆固醇经17-羟基黄体酮在酶促下生物合成。17-羟基黄体酮第五十九页，共65页。糖皮质激素氢化可的松的体内代谢第六十页，共65页。醋酸地塞米松目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐代谢作用微弱。可口服和外用。在9位引入氟是它最引人注目的成绩。氢化可的松氢化泼尼松糖皮质激素醋酸地塞米松第六十一页，共65页。醋酸地塞米松的合成糖皮质激素地塞米松的合成中，涉及到甾体结构中多个位置的化学修饰