难治性高脂血症的处理

难治性高脂血症的处理第1页/共38页难治性高脂血症的处理第2页/共38页难治性高脂血症定义?血脂降低不理想严重高脂血症TG极高TC极高TG和TC均极高Lp(a)升高第3页/共38页影响药物降脂疗效的因素外部因素饮食因素服药时间药物相互作用遗传因素

第4页/共38页一、外部因素在临床上每一个体对他汀类降脂疗效反应不一致的主要原因是外部影响因素。而在外部因素中最为重要的是病人服药依从性。部分病人不会按照医生的医嘱坚持按时服药第5页/共38页Simons等观察结果尽管服用他汀类药降脂疗效好，也无明显不良反应，但约有30％病人在服用他汀类药6－7个月后停止服用此类药物。SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.第6页/共38页饮食的影响服用他汀类药物时,饮食背景也在很大程度上影响其降脂疗效。他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协同作用?服用他汀类时，若能严格控制饮食，限制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加的降脂作用。少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与未坚持食物治疗有关。第7页/共38页饮食胆固醇吸收的影响（一）摄入高胆固醇食物时，大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显，也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和低反应者。第8页/共38页饮食胆固醇吸收的影响（二）对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。

第9页/共38页服用他汀药物的时间可能影响该类药物的降脂疗效。肝细胞内HMGCoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。第10页/共38页药物相互作用的结果如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少;若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。第11页/共38页内在因素：

临床试验时所观察内在因素或称遗传决定因素是在进行临床试验时个体间降脂疗效差异的主要因素，因为此时饮食变化和依从性改变已控制在最小的程度。第12页/共38页内在因素很可能是由于HMGCoA还原酶活性代偿性增加。反映HMGCoA还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？第13页/共38页基础与临床相关研究有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，其基础胆固醇的合成率也较低。ApoE4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。O’Neil等观察应用阿托伐他汀10mg治疗高胆固醇血症，其降低LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸收呈反比。第14页/共38页降低胆固醇从肠道吸收他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般人群差。由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG-CoA活性低下是继发的。动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。第15页/共38页降低肠道胆固醇吸收的措施药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通过完全阻断胆固醇吸收，可降低LDL-C30％以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增加。但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该药物作为降胆固醇的长期治疗用药。第16页/共38页非药物性胆固醇抑制剂包括植物固醇和STAOLS。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。第17页/共38页胆固醇吸收抑制和胆固醇合成抑制联合应用

数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低10％－20％。第18页/共38页严重高甘油三酯血症诊断标准ATPII:TG>1000mg/dl(11.5mmol/L)ATPIII:TG>500mg/dl(5.8mmol/L)积极控制的重要性防治急性胰腺炎第19页/共38页TG升高的原因高碳水化合物饮食(点总热量>60%)几类疾病(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征)某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂类药、大剂量ß受体阻滞剂)各种遗传性脂质异常第20页/共38页ATPIII:治疗极高TG

（500mg/dL)

治疗的目标:预防急性胰腺炎极低脂饮食(15%总热量摄入)通常需服用降低TG的药物(贝特或烟酸)第21页/共38页生活方式治疗尤为重要控制饮食量减轻体重限制脂肪摄入戒酒第22页/共38页降TG药物贝特类烟酸类鱼油类第23页/共38页贝特类(又称苯氧芳酸类）氯贝特(clofibrate)，安妥明吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡非诺贝特(fenofibrate)，力平之苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利贝特（lifibrate)，降脂新辛普贝特（ciprofibate）第24页/共38页烟酸（Niacin)

药物剂型DrugForm

DoseRange立即释放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延长释放Extendedrelease 1–2g（本悦）持续释放Sustainedrelease 1–2g第25页/共38页药物LDL-CTGHDL-CLp(a)烟酸

↓5-25%↓20-50%↑15-35%↓20－30％他汀

↓18-55%↓7-30%↑5-15%—贝特

↓5-20%↓20-50%↑10-20%—树脂

↓15-30%可变↑3-5%—

对TG，烟酸与贝特类强度相当主要降脂治疗疗效比较第26页/共38页严重高胆固醇血症第27页/共38页LDL-C特别高(190mg/dL)原因和诊断遗传疾病单基因家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白B-100缺陷症多基因高胆固醇血症家系调查发现受影响的亲属第28页/共38页处理

降LDL-C药物他汀类(较大剂量)他汀类+烟酸(本悦)他汀类+依泽替麦他汀类+丙丁酚(畅泰)他汀类+胆酸隔置剂+烟酸第29页/共38页依泽替麦(EZETIMIBE)新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。如主要作用于肠粘膜，而不作用于吸收的微球期。该药在进行临床试验，初步结果表明，该药10mg/d可降低LDL-C20％。第30页/共38页依泽替麦治疗纯合子FH的疗效血脂他汀-80(n=17)*

依泽替麦加他汀-40/80(n=33)*P绝对值变化(mg/dL)百分数变化(%)绝对值变化(mg/dL)百分数变化(%)直接LDL-C-20.2-6.7

-66.0-20.70.007计算的LDL-C-19.9-6.6

-68.0-21.4<0.01总胆固醇-19.3-5.3

-72.7-18.7<0.01Circuation,2002,105:第31页/共38页严重混合型高脂血症以胆固醇升高为主他汀类（大剂量）他汀类+烟酸他汀类+贝特类以甘油三酯升高为主贝特类贝特类+鱼油贝特类+他汀类烟酸+他汀类胆固醇与甘油三酯均匀性升高他汀类+烟酸他汀