讲课解热镇痛抗炎药(非甾体抗炎药)

解热镇痛抗炎药2015年12月目前一页\总数八十六页\编于二十点生活中常见的那些NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片快速镇痛、抗炎抗血小板解热镇痛抗炎目前二页\总数八十六页\编于二十点前言解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。目前三页\总数八十六页\编于二十点案例患者,女,59岁,发病1月

前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100µg/

d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。什么原因？布洛芬的不良反应？目前四页\总数八十六页\编于二十点主要介绍的内容作用机制药物的发展及分类不良反应临床应用使用原则及注意事项目前五页\总数八十六页\编于二十点NSAIDs药物作用机制花生四烯酸前列腺素（PGs）目前六页\总数八十六页\编于二十点花生四烯酸的代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸目前七页\总数八十六页\编于二十点前列腺素的影响致炎介质——PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子——组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质——PGE、cAMP、Na+/Ca2+目前八页\总数八十六页\编于二十点协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏红、肿、热、痛目前九页\总数八十六页\编于二十点发热的机制发热激活物EP细胞EPs体温调定点上移体温升高产热↑散热↓骨骼肌寒战皮肤血管收缩下丘脑PGE2↑,Na+/Ca2+↑，cAMP↑内生致热原目前十页\总数八十六页\编于二十点NSAIDs作用位点感染或理化因素细胞膜磷脂花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮质激素（-）目前十一页\总数八十六页\编于二十点按结构分类及发展史目前十二页\总数八十六页\编于二十点按结构分类及发展史水杨酸类（甲酸）苯胺类吡唑酮类乙酸类丙酸类昔康类磺酰丙胺类阿司匹林（1988年），赖氨匹林对乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸吡罗昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羟布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）磺胺类药物过敏目前十三页\总数八十六页\编于二十点非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性COX-1抑制剂

小剂量阿司匹林倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特异性COX-2抑制剂>>100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布常用分类:按选择性分类目前十四页\总数八十六页\编于二十点COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996目前十五页\总数八十六页\编于二十点环氧合酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧合酶亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛炎症反应目前十六页\总数八十六页\编于二十点膜磷脂花生四烯酸COX-1(结构酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(诱导酶)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non-COX-2)COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2

磷脂酶A2目前十七页\总数八十六页\编于二十点IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

目前十八页\总数八十六页\编于二十点NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较

（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.0015<0.0013两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。目前十九页\总数八十六页\编于二十点NSAIDs的常见不良反应胃肠道反应肾损害肝损害变态反应中枢神经系统反应血液系统不良反应目前二十页\总数八十六页\编于二十点1．胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，内源性PGs对胃粘膜有保护作用。目前二十一页\总数八十六页\编于二十点出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。目前二十二页\总数八十六页\编于二十点预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。目前二十三页\总数八十六页\编于二十点2.NSAIDs对肾功能的影响Brater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留外周性水肿

血压

体重

CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs目前二十四页\总数八十六页\编于二十点肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。目前二十五页\总数八十六页\编于二十点临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。目前二十六页\总数八十六页\编于二十点3.肝损害

大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见。

目前二十七页\总数八十六页\编于二十点对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。解毒：乙酰半胱氨酸目前二十八页\总数八十六页\编于二十点4.变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。目前二十九页\总数八十六页\编于二十点阿司匹林性哮喘（Aspirininducedasthma）

部分支气管哮喘史患者，在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后数分钟至2小时内，诱发剧烈的哮喘发作，化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应，这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏称为阿司匹林性哮喘。目前三十页\总数八十六页\编于二十点花生四烯酸的代谢过程目前三十一页\总数八十六页\编于二十点临床常用的非甾抗炎药物通用名商品名1乙酰水杨酸Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3双氯芬酸钠DiclofenacSodium扶他林4双氯芬酸钾DiclofenacPotassium扶他捷5异丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生

Naproxen芬威4吡罗昔康Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康Meloxicam莫比可6塞来昔布Celecoxib西乐葆7罗非昔布Rofecoxib万络8氨基比林亚硫酸钠MetamizoleSodium安乃近9布他酮Phenylbutazone保泰松目前三十二页\总数八十六页\编于二十点引起阿司匹林哮喘的常见复方制剂复方制剂名称引起阿喘之成分复方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通双氯芬酸钠安痛定针剂氨基比林复方茶碱氨基比林优散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5号阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林维生素C分散片阿司匹林目前三十三页\总数八十六页\编于二十点COX2/COX1（IC50）举例

名称COX2/COX1

意义易诱发哮喘的药物阿司匹林吡罗昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易诱发哮喘的药物

对乙酰氨基酚（扑热息痛）7.4对COX2、COX1抑制作用都较少几乎不引起哮喘药物

尼美舒利<0.01主要抑制COX2COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘目前三十四页\总数八十六页\编于二十点5．血液系统一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。可致再生障碍性贫血和粒细胞减少；维生素K可预防。脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和手术前的病人慎用。目前三十五页\总数八十六页\编于二十点其他6.中枢神经系统反应多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；7.心血管风险血小板合成的血栓素A2（TXA2)与血管内皮细胞合成的前列环素（PGI2）的平衡失调，除小剂量阿司匹林外均由心血管风险。目前三十六页\总数八十六页\编于二十点药物相互作用药物相互作用（DrugInteration）是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。目前三十七页\总数八十六页\编于二十点药物相互作用血浆蛋白结合率PlasmaProteinCombinationRate代谢metabolism排泄excretion目前三十八页\总数八十六页\编于二十点非甾体抗炎药会抑制其他有机酸的肾排泄，例如青霉素、呋塞米、氢氯噻嗪、甲氨蝶呤，其中甲氨蝶呤的浓度增加可能致死。抗酸药、氨茶碱会使尿液PH升高，使弱酸性的非甾体抗炎药排泄量增加，疗效降低。塞来昔布是某些肝药酶的抑制剂，代谢时与某些药物会有相互作用。例如，扎鲁司特、氟康唑和氟伐他汀等与本品同服时，可使本品代谢减慢而升高血药浓度。蛋白结合率极高，能从结合部位置换其他紧密结合的有机酸类，例如香豆素类抗凝剂华法林，苯妥英钠，左旋甲状腺素，格列美脲、磺胺等，使其有效药物浓度增加，警惕其毒性和不良反应增加。目前三十九页\总数八十六页\编于二十点药物相互作用阿司匹林会抑制尿酸排泄，使尿酸浓度升高；与螺内酯合用可能诱发通风。与酒精同服可诱发或加重消化道溃疡，甚至有胃出血的风险阿司匹林会使异烟肼的吸收减少，血药浓度降低。会削弱降压药的降压作用糖皮质激素可加速水杨酸盐的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者停用激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。目前四十页\总数八十六页\编于二十点案例患者,女,59岁,发病1月

前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100µg/

d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。头晕、乏力、恶心——布洛芬呕吐、心悸、心动过速、血压升高——甲状腺功能亢进，左旋甲状腺素浓度过大目前四十一页\总数八十六页\编于二十点NSAIDs的临床应用目前四十二页\总数八十六页\编于二十点解热镇痛的合理用药常用于解热镇痛的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、赖氨匹林；疗程最多不应超过1周急性高热可考虑赖氨匹林粉针剂静脉滴注儿童用药：对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨匹林妊娠妇女：对乙酰氨基酚、布洛芬缓释剂型不可掰开服用目前四十三页\总数八十六页\编于二十点阿司匹林又称乙酰水杨酸特性：血中含量过高可致中毒，服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄。COX-1的不可逆抑制剂。使血小板COX-1的530位点丝氨酸不可逆乙酰化，而血小板无法自身更新COX-1，因此一次给予阿司匹林40mg即可长时间抑制血小板功能（8-11天）。但环氧酶每天新生成10%，故仍需每天或隔天服用1次。目前四十四页\总数八十六页\编于二十点[阿司匹林药理作用及临床应用]1、解热镇痛

作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服3-5g），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一，可用于鉴别诊断。3、抗血栓采用小剂量（50～325mg/d），预防血栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。4、痛经、癌痛目前四十五页\总数八十六页\编于二十点水杨酸反应剂量过大（5g/日）或敏感者出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退、甚至高热、精神错乱、昏迷、惊厥等症状，总称为水杨酸反应。应立即停药，加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。（事实上>0.5g/次时就已较为常见了）瑞氏(Reye)综合征

病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症，广泛的线粒体受损为其病理基础。瑞氏综合征会影响身体的所有器官，但对肝脏和大脑带来的危害最大。如果不及时治疗，会很快导致肝肾衰竭、脑损伤，甚至死亡，虽罕见，宜慎用。阿司匹林不良反应目前四十六页\总数八十六页\编于二十点禁忌症胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉目前四十七页\总数八十六页\编于二十点对乙酰氨基酚又名扑热息痛口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。目前四十八页\总数八十六页\编于二十点其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几无抗炎抗风湿作用。单次或反复对胃肠道无刺激，对血小板和凝血时间无明显影响，不诱发瑞夷综合症。最大日剂量2g对乙酰氨基酚的特点目前四十九页\总数八十六页\编于二十点适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。儿童因病毒感染引起发热、头痛应首选。对乙酰氨基酚的临床应用目前五十页\总数八十六页\编于二十点布洛芬本品的消炎、镇痛及解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。应用十分普遍，主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。最大日剂量3.6g目前五十一页\总数八十六页\编于二十点抗炎抗风湿的合理用药以疗效确切、不良反应轻、价格便宜为首选：阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康。吲哚美辛、尼美舒利作为二线用药，保泰松很少使用长期服药者应选择疗效较长、副作用小的药物：萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布肾功能低下的患者，可选择对肾功能影响小的药物：美洛昔康、舒林酸。目前五十二页\总数八十六页\编于二十点双氯芬酸钠又名双氯灭痛本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。除了抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成。目前五十三页\总数八十六页\编于二十点双氯芬酸钠排泄快，长期应用无蓄积作用，用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。双氯芬酸钾在吸收速度及程度方面，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，提示双氯芬酸钾在体内的吸收过程较双氯芬酸钠有一定的优点；起效更快，作用更强，适用于短期治疗急性关节肌肉损伤、牙痛、手术后疼痛的病人。目前五十四页\总数八十六页\编于二十点萘普生生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低，仅为其1/300。解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。目前五十五页\总数八十六页\编于二十点吡罗昔康本品抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。目前五十六页\总数八十六页\编于二十点美洛昔康本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。半衰期长，一天1次给药。具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。目前五十七页\总数八十六页\编于二十点高选择性COX-2抑制剂目前五十八页\总数八十六页\编于二十点尼美舒利可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘。很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。ONO2NHSO2CH3目前五十九页\总数八十六页\编于二十点尼美舒利大事记1985年在意大利上市，可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘，起效快、疗效好、安全性高。2002年，因怀疑可能与严重肝毒性事件有关，一些欧洲国家暂停使用尼美舒利。2003-2005年，一些大样本在评价数据表明尼美舒利肝毒性与其他非甾体抗炎药相似，使用安全，一些国家恢复销售。2007年，爱尔兰6例肝损伤，停售。欧洲限制15天疗程。2008年，SFDA限制用于1岁以上儿童，退热不超过3天。2011年，SFDA发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童。疗程不超过15天。临床作为二线用药。“朋友圈谣言”之一——“儿童服用尼美舒利颗粒致死”目前六十页\总数八十六页\编于二十点塞来昔布本品多剂服用后消除半衰期为8-12h。一天服用1~2次。有报道其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。目前六十一页\总数八十六页\编于二十点常用剂量NSAIDs半衰期/h给药剂量，频次阿司匹林（小剂量）3~550~325mg，1次/d阿司匹林（大剂量）5~300.3~0.6g，3次/d对乙酰氨基酚1.5~30.25g~0.5g，3次/d双氯芬酸钠225mg，3次/d萘普生12~150.25g，2次/d布洛芬20.3~1g，3~4次/d洛索洛芬1.360mg，3次/d吡罗昔康4520~40mg，1次/d美洛昔康207.5~15mg，1次/d塞来昔布10~12100~200mg，1~2次/d目前六十二页\总数八十六页\编于二十点镇痛、抗炎效果比较NSAIDs解热镇痛抗炎抗风湿不良反应适用于阿司匹林较强较强大剂量时较多小剂量用于心血管病预防对乙酰氨基酚解热较强几乎无正常剂量较少用于解热镇痛，对阿司匹林过敏者氨基比林、保泰松较弱强多且严重，再生障碍性贫血很少使用吲哚美辛强强多，较严重不作为首选，关节炎等备选双氯芬酸强强少，再生障碍性贫血各种中度疼痛萘普生较强较强毒性低主要用于关节炎布洛芬较强较强毒性低关节炎、疼痛洛索洛芬镇痛强较强较低急慢性关节炎、疼痛吡罗昔康较强较强较低抗炎、通风美洛昔康较强强较轻抗炎、镇痛尼美舒利强强肝毒性抗炎、解热镇痛，不是首选塞来昔布较强较强胃肠道低，心血管风险？胃溃疡患者目前六十三页\总数八十六页\编于二十点选药原则明确有活动性炎症存在时，才须选用NSAIDs治疗，且只应选一种；当一种药物使用1~2周无效，才能改用另一种，禁忌同时使用两种NSAIDs。小剂量NSAIDs有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，但剂量加大，不良反应可能加重；根据个人情况、疾病、年龄、过敏体质等个体化用药。NSAIDs只能缓解炎症，不能阻止疾病的发展和并发症的发生，须尽早使用病情缓解药。目前六十四页\总数八十六页\编于二十点选药原则心血管疾病的抗栓预防治疗——小剂量阿司匹林儿童发热——对乙酰氨基酚、布洛芬均较为安全，<2岁用对乙酰氨基酚，胃肠道副作用小癌性疼痛镇痛——吲哚美辛老年患者关节疾病——双氯芬酸胃肠道功能欠佳的患者——塞来昔布、洛索洛芬需要注意，以上首选药还需要根据病情个体化用药，不可一概而论。目前六十五页\总数八十六页\编于二十点心血管风险-胃肠道风险的权衡目前认为NSAIDs之间心血管风险无显著差异。也有认为NSAID心血管不良反应的大小排序为：特异性COX02抑制药＞选择性COX-2抑制药＞非选择性COX抑制药。增加心血管风险最高的：双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布增加心血管风险最低的：萘普生风险产生时间：服用后1~2周，双氯芬酸服用后立即产生目前六十六页\总数八十六页\编于二十点心血管风险机制抑制前列环素产生，内皮功能受损、NO减少，血栓素失衡等多种机制前列环素——心脏保护物质，抗动脉硬化、抗血栓、扩张血管、降低血压，抑制氧自由基，抑制血小板活性，增加肾血流。风险大小与所选药物、剂量大小均相关目前六十七页\总数八十六页\编于二十点心血管风险-胃肠道风险对于胃肠道和心血管疾病风险最低的患者，使用非选择性NSAID（布洛芬、双氯芬酸或萘普生）是合理的；对于胃肠道风险较高但心血管风险一般，布洛芬、双氯芬酸加PPI或COX-2抑制剂加PPI是最佳选择；对于胃肠道和心血管风险均较高，建议避免使用所有NSAID，或尽量短期、低剂量使用双氯芬酸、萘普生、塞来昔布加PPI。对于持续疼痛患者来说，小剂量阿片类药物要比长期使用NSAID对生命的危险性更低。目前六十八页\总数八十六页\编于二十点注意事项发现消化性溃疡、出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症。定期查血常规、大便潜血、肝肾功能；既往有溃疡病、高血压、心功能不全、脱水病情或应用利尿剂、糖皮质激素、氨基糖苷类药物的患者，应权衡利弊后慎用NSAIDs，密切观察病情变化老年人（>70岁）慎用NSAIDs，退热一般从小剂量开始，以免因出汗过多体温骤降而虚脱甚至休克。抗炎抗风湿应选用半衰期短的NSAIDs。目前六十九页\总数八十六页\编于二十点注意事项为避免胃肠道刺激，宜餐后服药。服用此类药物时，不要饮酒，乙醇会加重药物的肝肾毒性，常规剂量也可引起肝肾功能损害。这类药物中，大部分药物有交叉过敏，服用某一药物有过敏史，不宜再服用本类中其他药物。而对乙酰氨基酚与阿司匹林无交叉过敏。选用不良反应小的品种和剂型，如布洛芬对上消化道的相对危险较低，肠溶剂型对胃肠道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保护剂。目前七十页\总数八十六页\编于二十点新进展开发安全性更高的NSAIDs是目前研究的热点，主要有以下几种新方向新的机制新剂型新的临床应用目前七十一页\总数八十六页\编于二十点NO‐NSAIDs

一氧化氮分子可降低NSAIDs的胃肠道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和双氯芬酸为母核开发NO‐NSAIDs为研究的主要方向。NO通过抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、减少自由基生成几个方面，在胃肠道中起到与生理性PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。目前七十二页\总数八十六页\编于二十点COX‐LOX双重抑制剂

可同时阻断前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用。mPGES‐1（膜结合型前列腺素E2合酶-1）抑制剂

mPGES‐1是诱导型酶，能被致炎因子诱导而大量表达，催化前列腺素H2（PGH2）生成前列腺素E2（PGE2），后者是疼痛和炎症反应的主要介质。Mpges‐1抑制剂能避免抑制COX‐2产生的心血管副作用。

目前七十三页\总数八十六页\编于二十点新剂型速释剂型——吸收快、起效快，适合急性疼痛缓控释剂型——提高患者依从性鼻腔给药、滴眼液、经皮给药、直肠给药目前七十四页\总数八十六页\编于二十点应用前景癌症阿尔茨海默病早产目前七十五页\总数八十六页\编于二十点癌症NSAIDs，尤其是COX-2抑制剂与抗肿瘤药合用，对癌细胞的抑制发挥积极作用。抑制在肿瘤组织中过高表达的COX-2NSAIDs能够影响凋亡相关基因或蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡某些NSAIDs能有改变细胞周期，抑制肿瘤细胞的进一步发展。大样本人群的流行病学研究显示，长期应用NSAlD，特别是阿司匹林，能显著降低结直肠癌患者的死亡风险目前七十六页\总数八十六页\编于二十点阿尔茨海默病大量回顾性研究表明，服用NSAIDs的关节炎患者其AD发病率明显低于相同年龄组AD发病率。AD的炎症病历：COX-2在AD大脑病变区域过度表达。激活的小胶质细胞、炎性细胞因子、急性期蛋白质、经典途径激活因子及其调节因子、蛋白酶，均可导致神经细胞损伤、破坏和死亡。NSAIDs作为炎症介质的抑制剂，有效控制了炎症病历过程的发展。为AD的临床治疗提供了新思路。目前七十七页\总数八十六页\编于二十点早产COX-2产生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入过程中发挥重要作用，能够启动和维持产程；分娩过程中，COX-1催化合成的前列腺素有促进子宫收缩的作用非选择性NSAIDs可以双管齐下，在早产中发挥积极作用。目前研究报道很少。目前七十八页\总数八十六页\编于二十点作业——本章重点解热镇痛抗炎药主要用途按药物选择性如何分类，每类的代表药物是什么解热镇痛抗炎药的主要不良反应对乙酰氨基酚临床使用时需注意的问题？最大日剂量，复方制剂解热镇痛抗炎药与华法林、格列美脲、左旋甲状腺素合用时可能有什么不良反应？原理是什么？对于胃肠道风险高的患者使用解热镇痛抗炎药时有什么措施？目前七十九页\总数八十六页\编于二十点问题处方举例目前八十页\总数八十六页\编于二十点对乙酰氨基酚重复用药

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