第七章酰化反应

第七章酰化反应第1页，共60页，2023年，2月20日，星期三第七章酰化(Acidylation,Acylation)7.1概述7.4C-酰化7.2N-酰化7.3O-酰化（酯化）第2页，共60页，2023年，2月20日，星期三一、定义及重要性二、酰化试剂及其活泼性7.1概述第3页，共60页，2023年，2月20日，星期三一、定义及重要性有机化合物分子中与碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应。1、定义第4页，共60页，2023年，2月20日，星期三硫酸硫酰基砜基羰基碳酰基（羧基）碳酸甲酰基（醛基）甲酸乙酰基乙酸苯磺酰基苯甲酰基

酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一个或几个羟基后剩余的基团。第5页，共60页，2023年，2月20日，星期三2、重要性对有机化合物的结构修饰和前体药物活性化合物的必要官能团羟基、胺基等基团的保护。第6页，共60页，2023年，2月20日，星期三二、酰化试剂及其活泼性（1）羧酸RCOOH,HCOOH,CH3COOH,HOOCCOOH·2H2O（2）酸酐：CO2(碳酸酐)CO(甲酸酐)1、常用酰化剂便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰化活性较羧酸高，价格也较高，多用于活性较低的氨基或-OH。(CH3CO)2O(乙酐)第7页，共60页，2023年，2月20日，星期三（3）酰氯（4）羧酸酯

ClCH2COOC2H5,CH3COCH2COOC2H5（5）酰胺碳酸二酰氯（光气）三聚氯氰DMF（6）其他双乙烯酮乙酰乙酸乙酯第8页，共60页，2023年，2月20日，星期三2、不同类型酰化试剂的活性δ1+δ2+δ3+δ1+<δ2+<δ3+

亲电取代反应酰化酰氯>酸酐>羧酸>酯>酰胺亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应反应类型第9页，共60页，2023年，2月20日，星期三

因为酰氯酰基碳原子与电负性相当高的氯原子相连，所以1+最大。酸酐与酸相比，前者的酰基碳原子所连接的氧原子上又连接了一个吸电子的碳酰基，因此，2+>3+,酸酐比羧酸活泼。第10页，共60页，2023年，2月20日，星期三在脂族酰化剂中，其反应活性随烷基碳链的增长而减弱。因此，只有在向氨基氮原子或羟基氧原子上引入低碳酰基时才能用羧酸作酰化剂。例如，甲酸、乙酸、草酸(乙二酸)等。在引入长碳链的酰基时，需要使用活泼的羧酸酰氯作酰化剂，或加入活化剂或缩水剂等。当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，活性降低。因此，在引入芳羧酰基时也要用活泼的芳羧酰氯作酰化剂或加入活化剂或缩水剂等。第11页，共60页，2023年，2月20日，星期三当脂链上或芳环上有吸电子基时酰化剂的活性增强，而有给电子基时则活性减弱。由弱酸构成的酯也可以作为酰化剂，但是它的活性比羧酸还弱。一些特殊的酯有较强的酰化能力。由强酸构成的酯，例如硫酸二甲酯和苯磺酸甲酯，则是烷化剂，而不是酰化剂，因为酯分子中烷基碳原子上的正电荷较多。第12页，共60页，2023年，2月20日，星期三一些特殊的酰胺及某些具有强吸电子基团的酮类也可用作酰化剂第13页，共60页，2023年，2月20日，星期三7.2N-酰化一、N-酰化的目的二、反应历程三、胺类结构对反应的影响四、用不同酰化试剂的N-酰化反应第14页，共60页，2023年，2月20日，星期三一、N-酰化的目的过渡性酰化永久性酰化改变化合物的性质：如药物性质（磺胺嘧啶）、染料色光和牢度（色酚AS）稍过量NaOH稀溶液中水解第15页，共60页，2023年，2月20日，星期三过渡性N-酰化要考虑：酰氨基对下一步反应具有良好的效果；酰化剂价格低廉；酰化反应容易进行，收率高，质量好；酰氨基易水解。二、反应历程δ+亲电取代第16页，共60页，2023年，2月20日，星期三酰基是吸电子基，它使酰胺分子中氨基氮原子上的电子云密度降低，不容易再与亲电的酰化剂质点相作用，即不容易生成N,N-二酰化物。所以，在一般情况下容易制得较纯的酰胺，这和N-烷基化反应是不一样的。第17页，共60页，2023年，2月20日，星期三三、胺类结构对反应的影响无位阻胺>有位阻胺脂胺>芳胺伯胺>仲胺胺类被酰化的相对反应活性：即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应性越活泼。第18页，共60页，2023年，2月20日，星期三对于芳胺，环上有给电子基时，碱性增加，芳胺的反应活性增加。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。四、用不同酰化试剂的N-酰化反应1、羧酸：如乙酸

（1）酰化能力弱（用于碱性强的芳胺）；（2）反应可逆第19页，共60页，2023年，2月20日，星期三增加酸用量脱去反应生成水高温熔融脱水法反应精馏脱水法溶剂共沸蒸馏脱水法化学脱水法措施DCC脱水法(二环己基碳化二亚胺)第20页，共60页，2023年，2月20日，星期三（1）酰化活性较高；（2）反应温度较低（20～90℃，乙酐水解慢）；（3）酰化剂过量较少（5～10％）；（4）反应不可逆。2、酸酐：如乙酐，邻苯二甲酸酐第21页，共60页，2023年，2月20日，星期三如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第22页，共60页，2023年，2月20日，星期三？3、酰氯吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂第23页，共60页，2023年，2月20日，星期三（1）酰化能力强；（2）反应不可逆；（3）温度低（0℃或更低）；（4）酰化剂用量少；（5）反应需加缚酸剂。色酚AS三聚氯氰(三聚氰酰氯）酰化第24页，共60页，2023年，2月20日，星期三（1）酰化活性很高；（2）有剧毒。4、光气（碳酰氯）第25页，共60页，2023年，2月20日，星期三脲类化合物异氰酸酯氨基甲酰氯氨基甲酸酯第26页，共60页，2023年，2月20日，星期三5、烯酮(98%)(89%)第27页，共60页，2023年，2月20日，星期三（1）酰化活性高；（2）酰化剂成本高；（3）酰化收率高，产品质量好；（4）乙烯酮生产工艺复杂，设备投资高。第28页，共60页，2023年，2月20日，星期三第29页，共60页，2023年，2月20日，星期三7.3O-酰化（酯化）一、用羧酸的酯化二、用酸酐的酯化三、酯交换（用酯的酯化）第30页，共60页，2023年，2月20日，星期三醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，叫做O-酰化反应，也叫做酯化反应。羧酸；酸酐；酯（酯交换）一、用羧酸的酯化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯活性比较：伯醇＞仲醇＞叔醇;醇>酚第31页，共60页，2023年，2月20日，星期三

质子酸催化下的双分子历程

Lewis酸催化下的反应历程酸性树脂(Vesley)催化下的反应历程采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，加速反应，提高收率1、反应历程第32页，共60页，2023年，2月20日，星期三（1）用过量的低级醇（2）从反应混合物中蒸出水（3）从反应混合物中蒸出酯2、反应特点可逆3、提高酯收率的方式第33页，共60页，2023年，2月20日，星期三例1镇痛药盐酸呱替啶的合成第34页，共60页，2023年，2月20日，星期三例2局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

第35页，共60页，2023年，2月20日，星期三

酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱催化剂，酸的催化作用比碱强。二、用酸酐的酯化第36页，共60页，2023年，2月20日，星期三Lewis酸催化H+催化1、催化反应机理第37页，共60页，2023年，2月20日，星期三碱催化无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N第38页，共60页，2023年，2月20日，星期三羧酸-三氟乙酸混合酸酐、羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。2、常见的混合酸酐：复杂的酸酐不易制备是其主要缺点。这时，可用混合酸酐代替。混合酸酐:适用于立体位组较大的羧酸的酯化.混合酸酐的应用第39页，共60页，2023年，2月20日，星期三羧酸-磺酸混合酸酐第40页，共60页，2023年，2月20日，星期三羧酸-取代苯甲酸混合酸酐第41页，共60页，2023年，2月20日，星期三例1：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成酸酐作为酰化试剂的例子：第42页，共60页，2023年，2月20日，星期三例2：乙酰基水杨酸甲酯的合成第43页，共60页，2023年，2月20日，星期三三、酯交换（用酯的酯化）1、酯醇交换法（最常用）2、酯酸交换法3、酯酯交换法第44页，共60页，2023年，2月20日，星期三第45页，共60页，2023年，2月20日，星期三9.4C-酰化

C-酰化指的是碳原子上的氢被酰基取代的反应。主要用于制备芳酮，芳醛和芳羧酸。一、傅氏酰基化反应制芳酮二、C-羧化反应三、C-甲酰化制芳醛第46页，共60页，2023年，2月20日，星期三一、傅氏酰基化反应制芳酮酰化剂：酸酐或酸氯催化剂：酸性催化剂AlCl3反应历程：亲电取代反应——Friedel-Crafts反应，亲电质点：第47页，共60页，2023年，2月20日，星期三影响因素酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯第48页，共60页，2023年，2月20日，星期三

第49页，共60页，2023年，2月20日，星期三第50页，共60页，2023年，2月20日，星期三①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2,-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应被酰化物的影响（电效应，立体效应）⑤芳杂环第51页，共60页，2023年，2月20日，星期三⑥立体效应CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.催化剂的影响溶剂的影响第52页，共60页，2023年，2月20日，星期三以酰氯为酰化剂每mol酰氯理论消耗1molAlCl3，实际上过量10～50％。不同酰化剂的应用第53页，共60页，2023年，2月20日，星期三以酸酐作酰化剂总反应方程式：第54页，共60页，2023年，2月20日，星期三二、C-羧化反应1、水杨酸及其衍生物2、2,3－酸第55页，共60页，2023年，2月20日，星期三三、C-甲酰化制芳醛

1、Vilsmeier反应芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛