药物制剂的设计

第一节制剂设计的基础第二节处方前研究第三节药物制剂的处方工艺优化设计主要内容第一页，共48页。第一页，共48页。药物制剂的设计流程临床用药的需要药物的理化性质给药途径药物剂型合适的辅料制备工艺最佳处方工艺条件确定包装制剂产品适合生产临床应用处方前工作第二页，共48页。第二页，共48页。安全性safety有效性effectiveness稳定性stability可控性controllability顺应性compliance第一节制剂设计的基础一、制剂设计的基本原则3第三页，共48页。第三页，共48页。制剂设计的出发点/首要考虑问题理想制剂设计：提高药物治疗的安全性，降低毒副作用与药物结构有关与药物制剂有关举例：

氨茶碱栓剂/缓控释片平稳血药浓度，保证治疗效果，可提高安全性。1.安全性举例：

紫杉醇注射剂

cremophor增溶，但增溶剂有较大的刺激性，如果制备成脂质体注射，可避免刺激。4第四页，共48页。第四页，共48页。咪唑斯汀

普通片（嗜睡症状）

缓释片（症状减轻）两性霉素B

深部真菌感染，严重肝肾毒性1.安全性脂质体、纳米粒5第五页，共48页。第五页，共48页。影响药物有效性的因素：

药物结构、给药途径、剂型、晶型、剂量急救预防举例：

硝酸甘油（心绞痛）制剂：舌下片：2-5min；10-30min透皮贴剂：30-60min；24h~制剂的设计应能够增强治疗的有效性2.有效性制剂设计的核心与基础6第六页，共48页。第六页，共48页。

稳定性是制剂有效性和安全性的前提和保障。

通过调节处方、优化制备工艺或改变包装等解决。3.稳定性举例：

化学稳定性：易水解/氧化药物

物理稳定性：混悬剂、乳剂等

生物学稳定性：防腐剂7第七页，共48页。第七页，共48页。药品的质量是其有效性和安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控。可控性体现在制剂质量的可预知性与重现性。如何做到质量可控？4.可控性质量可控8第八页，共48页。第八页，共48页。

顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的给药方法、使用频率；外观、大小、形状、色泽、嗅味等多方面。5.顺应性举例：

儿童用药多制备成糖浆剂等；片剂多为咀嚼片；无针注射系统9第九页，共48页。第九页，共48页。

10第一节制剂设计的基础二、给药途径及剂型的确定第十页，共48页。第十页，共48页。临床用药的需要药物的理化性质给药途径药物剂型合适的辅料制备工艺最佳处方工艺条件确定包装制剂产品适合生产临床应用处方前工作给药途径和剂型的确定第十一页，共48页。第十一页，共48页。

12第四节给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要口服给药：最易于被患者接受，更适合慢性疾病患者。

注射给药：起效快、但顺应性差

皮肤或粘膜腔道部位给药：起到局部或全身治疗作用

鼻、耳、口腔、直肠、阴道

眼用制剂：眼部给药

呼吸道给药制剂：吸入给药

靶向给药：肿瘤…第十二页，共48页。第十二页，共48页。

13第四节给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要——给药途径患者可自行用药，全身作用？药物恶心呕吐？患者不能自主吞咽、神志不清？急救、药物迅速起效？慢性病患者？第十三页，共48页。第十三页，共48页。

14口服给药最安全、最自然、最方便，但易受胃肠道生理因素的影响要求：

在胃肠道内吸收良好；避免胃肠道刺激；克服首过代谢；具有适宜的口感、气味、大小；适合特殊用药人群……剂型：

片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、浸膏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等第十四页，共48页。第十四页，共48页。

15缓释、控释片或胶囊：减少服药次数，降低药物毒副作用口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片…

例如：硝酸甘油舌下片、维生素咀嚼片、氯雷他定口崩片第十五页，共48页。第十五页，共48页。

16适合注射给药：

口服药效差、在胃肠道易被破坏、急救药物、不能口服给药的病人、麻醉药物等给药途径：

皮下、皮内、肌内、血管内注射、关节腔注射等注射剂型：

溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、无菌粉末等注射给药第十六页，共48页。第十六页，共48页。

17皮肤给药制剂

发挥全身作用（可乐定、硝酸甘油贴剂……）

发挥局部作用（软膏、外用洗剂、气雾剂……）皮肤或粘膜部位给药第十七页，共48页。第十七页，共48页。

18第十八页，共48页。第十八页，共48页。

19眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等粘膜部位硝酸甘油舌下片全身给药，口腔粘附片眼用制剂、粘膜腔道用制剂第十九页，共48页。第十九页，共48页。

20洗鼻剂、滴鼻剂、滴眼剂、直肠栓等局部给药第二十页，共48页。第二十页，共48页。

21哮喘、支气管或肺部疾病、麻醉

剂型：吸入剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂呼吸道给药制剂第二十一页，共48页。第二十一页，共48页。

22第四节给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要（二）药物的理化性质（三）药物的生物学性质第二十二页，共48页。第二十二页，共48页。临床用药的需要药物的理化性质给药途径药物剂型合适的辅料制备工艺最佳处方工艺条件确定包装制剂产品适合生产临床应用处方前工作第二节处方前工作通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报第二十三页，共48页。第二十三页，共48页。一、药物理化性质的测定pKa溶解度熔点分配系数多晶型表面特性吸湿性主要内容：24第二十四页，共48页。第二十四页，共48页。(一)溶解度(Solubility)1、测定溶解度的意义

Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)，药物在水中的溶解度和吸收的关系：①当>1%(10mg/ml)时，吸收不会受限；②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题；③当<1mg/ml时，需考虑采用适当手段增加溶出，以促进吸收25第二十五页，共48页。第二十五页，共48页。2.提高药物溶解度和溶出速度的方法

减小粒径：研磨、机械/气流粉碎、微粉化成盐/酯：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐固体分散体：药物高度分散于可溶性载体包合技术：使用环糊精潜溶：采用复合溶剂助溶：添加小分子物质增溶：采用表面活性剂26第二十六页，共48页。第二十六页，共48页。

27(二)多晶型(polymorphism)

药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。

（药物的化学成分相同，晶型结构不同）药物的不同晶型引起理化性质（熔点、溶解度、溶出速度、密度、稳定性等）差异，进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。控制药物的晶型一致性对保证原料药乃至制剂的质量起到相当重要的作用第二十七页，共48页。第二十七页，共48页。

28晶型的基本分类稳定型(stableform)

：多晶型中最稳定的一种晶型。亚稳定型(metastableform)

：除去稳定型的其它晶型。无定形(amorphousparticles)：无结晶型的状态。

第二十八页，共48页。第二十八页，共48页。

29晶型的基本分类晶型基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形能态：从低→高；稳定性：高→低溶解度：从低→高；吸收性：从低→高晶型的转变：能量最低原理：高能态→低能态物质；不稳定的晶型最终会转化成稳定型第二十九页，共48页。第二十九页，共48页。

30高能态，溶解度大第三十页，共48页。第三十页，共48页。无味氯霉素多晶型转换示意图第三十一页，共48页。第三十一页，共48页。

32在制剂过程中的多晶型现象

溶剂的应用溶解和混悬研磨和粉碎制粒干燥（喷雾干燥、冷冻干燥）固体分散技术球形结聚这些制剂操作过程中可能引起晶型转变第三十二页，共48页。第三十二页，共48页。

33药物必须处于溶解状态才能被吸收药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。

(三)解离常数(pKa)1、测定pKa的意义第三十三页，共48页。第三十三页，共48页。

34解离程度主要取决于含药介质的pH值。可大致认为，pH每改变1个单位，药物溶解度将有10倍的改变。处方设计时，将介质调整到一定的pH，使药物达到一定的离子化水平。(三)解离常数(pKa)1、测定pKa的意义第三十四页，共48页。第三十四页，共48页。(四)分配系数（PartitionCoefficient）

药物产生药效首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障与药物的亲脂性有关。

1.定义

油水分配系数(P)是分子亲脂性的量度，代表药物在油相与水相中的分配比例。

P=Coil/Cwater

35第三十五页，共48页。第三十五页，共48页。

使用正辛醇/水、氯仿/水系统测定测定方法：用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余的药量M=C1V1-C2V2

P=C2V2/M2.分配系数测定注意：测定方法或溶剂不同，P值差别很大36第三十六页，共48页。第三十六页，共48页。（七）吸湿性（hygroscopicity)1.定义

吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质。

吸湿程度取决于周围空气中的相对湿度。

空气相对湿度越大，物料越容易吸潮。37第三十七页，共48页。第三十七页，共48页。2、特性不同辅料具有不同程度的吸湿性

常用稀释剂中，如淀粉吸湿性较强，微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性，磷酸氢钙、乳糖等不吸湿；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关

巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很多。药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致

苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1,但都不吸湿。38第三十八页，共48页。第三十八页，共48页。绝大多数吸湿性药物，在RH30%-45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下的条件。泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。3、应用39第三十九页，共48页。第三十九页，共48页。☆临界相对湿度（CRH）吸湿量急剧上升时的相对湿度第四十页，共48页。第四十页，共48页。二、药物稳定性和辅料配伍研究41第四十一页，共48页。第四十一页，共48页。三、生物药剂学与药物动力学研究42第四十二页，共48页。第四十二页，共48页。

固体制剂：不同剂型的体内过程吸收主要受溶出过程及跨膜转运过程的限制可采用不同的制剂技术促进药物的崩解、溶出、吸收43第四十三页，共48页。第四十三页，共48页。

液体制剂：

不存在崩解、分散（溶出）过程，吸收较快。

混悬剂与乳剂虽存在药物的溶出过程，但降低其粒径可促进吸收。

改变液体制剂粘度，可改变药物的吸收。不同剂型的体内过程44第四十四页，共48页。第四十四页，共48页。

皮肤、粘膜给药与吸收

一般