肾上腺皮质激素类药物new演示文稿

肾上腺皮质激素类药物new演示文稿目前一页\总数四十八页\编于二十二点1（优选）肾上腺皮质激素类药物new目前二页\总数四十八页\编于二十二点2

肾上腺皮质

(AdnenalCortex)肾上腺皮质是人体必不可少的内分泌器官之一，是维持生命所必须，对机体的生理代谢具有重要的意义。

一、肾上腺皮质激素的种类、运输和灭活（一）种类肾上腺皮质由三层上皮细胞组成，从外向内依次为：1.球状带：分泌盐皮质激素，主要是醛固酮和脱氧皮质酮，在人体以醛固酮为主，因其主要参与体内水盐代谢的调节，故称为盐皮质激素。2.束状带：分泌糖皮质激素，人体以皮质醇（又名氢化可的松）为主，因为最早发现它具有生糖作用而得名，这类激素的生理作用非常广泛。3.网状带：分泌少量的雄性激素和微量的雌二醇，亦可分泌皮质醇，束状带与网状带的分工不那样清楚，两带之间有重叠现象。这三类激素都是固醇衍生物，故统称为甾体激素。

目前三页\总数四十八页\编于二十二点3（二）运输1.糖皮质激素的运输皮质醇分泌入血后，与血中皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、白蛋白结合，其中以与CBG结合为主，血中很少有游离皮质醇，当血中皮质醇大量增加时，可出现少量游离型皮质醇，目前认为CBG对皮质醇的转运起“储备”的作用，而游离的激素对细胞，组织发挥激素的立即生物效应。2.盐皮质激素的运输醛固酮与血中白蛋白及CBG结合很少，主要以游离状态存在和运输。

（三）灭活肾上腺皮质激素代谢灭活的主要场所是肝脏。产生葡萄糖醛酸脂和硫酸脂及非结合代谢物，随尿液排出。目前四页\总数四十八页\编于二十二点4

糖皮质激素

盐皮质激素

性激素肾上腺皮质激素：构效关系：

化构：特点：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，C4.5的双键，C17的二碳侧链；2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；水盐代谢作用稍减弱；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，水盐代谢弱。5）C9以α-氯取代α-氟，并制成二丙酸酯，则抗炎作用强而持久。6）酯化C21羟基，可使作用时间延长。

由此可获得多种新型药物目前五页\总数四十八页\编于二十二点5吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素结合球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。[体内过程]根据半衰期长短GC分为：短效<12h，中效12～36h，长效>36hGlucocorticoid，GC目前六页\总数四十八页\编于二十二点6根据半衰期长短可以分四类：目前七页\总数四十八页\编于二十二点7

可的松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应[体内过程]肝功能不全患者只可使用后者目前八页\总数四十八页\编于二十二点8二.糖皮质激素的生物学作用在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制抗休克等药理作用。1.糖代谢2.蛋白质代谢3.脂肪代谢4.对水盐代谢的影响5.对血细胞生成与破坏的影响6.对血管反应的影响7.在应激反应中的作用目前九页\总数四十八页\编于二十二点91.糖代谢：正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。

过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。2.蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。目前十页\总数四十八页\编于二十二点103.脂肪代谢：糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。分泌过多时，可激活四肢皮下脂酶，升高血胆固醇。可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成水牛背、满月脸的向心性肥胖。目前十一页\总数四十八页\编于二十二点11糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用:

┌────糖皮质激素────┐↓↓↓组织细胞肝细胞脂肪细胞┌───┐┌───────┐┌────┐│蛋白质││糖原异生│││││分││││││脂肪动员││↓解││↓↓││(分解)│←─┐│氨基酸││糖原葡萄糖││││└─┬─┘└───┬───┘└──┬─┘│↓↓↓│血中氨血中葡萄糖↑血中脂肪酸↑│基酸↑↑↓││脂肪重新分布│││组织细胞利用↓─────────┘

糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用目前十二页\总数四十八页\编于二十二点124.对水盐代谢的影响：类似醛固酮储钠排钾。低钙。5.对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6.对血管反应的影响：

提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。7.在应激反应中的作用：在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。

目前十三页\总数四十八页\编于二十二点13

内环境情绪反应

外部

强烈刺激│

强烈刺激

││↓││外感受器

│↓↓│┌────┐┌──────┐││边缘脑││脑干网状结构││└────┘└───┬──┘│(＋)↓(＋)(＋)│└─→┌────┐←──┘┌─→│下丘脑│←──┐│(-)└────┘(-)│短

长│↓CRF││┌────┐│反

├─→│腺垂体││

反│(-)└────┘│馈

│↓ACTH────┘│┌─────┐

馈││肾上腺皮质││└─────┘│↓└───糖皮质激素

糖皮质激素分泌调节示意图

目前十四页\总数四十八页\编于二十二点14

与糖代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激

素

主要作用────────────────────────────────────胰岛素血糖↓(促糖氧化利用,抑糖原分解和异生,减少时→糖尿病)生长素血糖↓(生理量促胰岛素分泌),血糖↑(过量抑糖利用→垂体性糖尿)胰高血糖素血糖↑(促糖原分解和异生)糖皮质激素血糖↑(抑糖利用,促糖原异生)甲状腺素血糖↑(促糖吸收,促糖原异生)肾上腺素血糖↑(促糖原分解)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十五页\总数四十八页\编于二十二点15与脂肪代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

激素主要作用──────────────────────────────────胰岛素促脂肪合成,抑脂肪分解生长素对脂肪氧化酶具有允许作用胰高血糖素促脂肪分解糖皮质激素脂肪重新分布→出现怪现象:向中性肥胖、水牛背、满月脸甲状腺素促胆固醇分解肾上腺素促脂肪分解━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十六页\总数四十八页\编于二十二点16

与蛋白质代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────胰岛素促蛋白质合成,抑蛋白质分解生长素促蛋白质合成糖皮质激素抑蛋白质合成,促蛋白质分解甲状腺素促蛋白质合成(生理量),促蛋白质分解(过量)雄激素促蛋白质合成雌激素促蛋白质合成━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十七页\总数四十八页\编于二十二点17与水盐代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────盐皮质激素对肾小管、集合管的排K+保Na+作用糖皮质激素与上类似,但肾上腺功能↓时排水↓→水中毒抗利尿素对肾小管、集合管水通透性↑(↓→尿崩症)雄激素增加钙磷沉积,并有引起水钠潴留的作用雌激素增加醛固酮的分泌及肾小管对ADH的敏感性心房钠尿素抑肾小管、集合管Na+的重吸收,排钠排水━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十八页\总数四十八页\编于二十二点18

与生长发育有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用─────────────────────────────生长素促骨骼的发育(幼年↑→巨人症,成年↑→肢端肥大症)甲状腺素促神经系统的发育,对生长素有允许作用(幼年↓→呆小症)糖皮质激素抑蛋白质合成,促蛋白质分解(生长停滞,骨痂不易愈合)胰岛素促蛋白质合成,抑蛋白质分解(利生长)雄激素促蛋白质合成、骨骼、肌肉、性器官生长,加速骨愈合雌激素促蛋白质合成、骨骼、性器官生长,加速骨愈合催乳素利于胎儿生长发育━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━目前十九页\总数四十八页\编于二十二点19二.糖皮质激素的药理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗休克作用4.允许作用5.对血液系统的影响6.中枢作用7.骨骼和骨骼肌8.其它目前二十页\总数四十八页\编于二十二点20作用机制：GCs+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NCGR目前二十一页\总数四十八页\编于二十二点21目前二十二页\总数四十八页\编于二十二点22活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活化蛋白(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、iNOS等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应目前二十三页\总数四十八页\编于二十二点231.抗炎作用炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。表现为增加机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。糖皮质激素的抗炎机制十分复杂，目前尚未完全阐明。目前二十四页\总数四十八页\编于二十二点24

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1细胞因子合成炎症-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎症目前二十五页\总数四十八页\编于二十二点25作用复杂，认为与以下因素有关：（1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响（2）抑制细胞因子和黏附分子的表达和生物活性（3）诱导炎细胞凋亡

目前二十六页\总数四十八页\编于二十二点262.免疫抑制作用抑制巨噬细胞的吞噬和加工抗原的能力;破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应;小剂量—细胞免疫;大剂量—体液免疫目前二十七页\总数四十八页\编于二十二点273.抗休克作用可用于治疗中毒性、心源性和过敏性休克机制：A与抗炎、免疫抑制有关B稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，但对已释放的酶无灭活作用，故对休克晚期效果不好C增强心肌收缩力，扩张痉挛的血管D对抗内毒素，缓解毒血症状，但对外毒素无效目前二十八页\总数四十八页\编于二十二点284.允许作用（permissiveaction）糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有力条件，称为允许作用如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和高血糖素的升血糖作用目前二十九页\总数四十八页\编于二十二点29

5.对血液和造血系统的影响

能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸和嗜碱粒细胞数；糖皮质激素也能刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白含量、血小板、多核白细胞及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。6.中枢神经系统糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，偶可诱发精神失常，大剂量可致儿童惊厥或癫痫样发作。目前三十页\总数四十八页\编于二十二点307、骨骼和骨骼肌

长期大量使用可致骨质疏松。缺乏时表现为软弱、疲劳等；过量可致类固醇肌病。8.其他

促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑激素分泌；减少甲状腺对碘的摄取、清除和转化。目前三十一页\总数四十八页\编于二十二点31四.糖皮质激素的临床应用替代疗法急性严重感染自身免疫性疾病和过敏性疾病解除炎症症状和抑制疤痕形成血液病皮肤病眼部疾病脑水肿急性脊髓损伤目前三十二页\总数四十八页\编于二十二点321.替代疗法

适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。2.严重感染在应用足量有效抗生素前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，如卡氏肺囊虫肺炎、婴儿Ｂ型流感嗜血杆菌肺炎等。一般感染不用。原因：主要是由于糖皮质激素抗炎而不抗病原体，并且有免疫抑制的作用，因此中毒性感染时要在足量抗生素的前提下使用糖皮质激素。对病毒感染，一般不用。目前三十三页\总数四十八页\编于二十二点333.自身免疫性疾病和过敏性疾病

１.自身免疫性疾病：可缓解症状不能根治，通常采用综合治疗。２.过敏性疾病：一般在其它抗过敏药物无效时才选用或并用本药。３.抑制排斥反应。４.支气管哮喘目前三十四页\总数四十八页\编于二十二点344.解除炎症症状及抑制疤痕形成

早期可防止或减轻脑膜、胸膜等炎症损害；后期可抑制粘连，改善疤痕过度形成所致的功能障碍。5.血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。6.皮肤病局部应用，可用于治疗接触性皮炎、湿疹等目前三十五页\总数四十八页\编于二十二点35７.眼部疾病－局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病等。８.脑水肿－减轻寄生虫或新生物所致水肿，对创伤或脑血管疾病所致的水肿效果不明显。９.急性脊髓损伤－24-36h内大剂量应用，抑制自由基造成的细胞损伤目前三十六页\总数四十八页\编于二十二点36五.不良反应糖皮质激素的不良反应有两大类：持续超生理剂量应用医源性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染高血压“甾体激素样溃疡”其它停药后医源性肾上腺皮质功能不全：停药给予适量ACTH反跳现象与停药症状目前三十七页\总数四十八页\编于二十二点37禁忌证抗菌药不能控制的病毒、真菌感染，严重的精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、创伤修复期、骨折、肾上腺皮质机能亢进症、糖尿病、严重高血压、孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量目前三十八页\总数四十八页\编于二十二点38药物相互作用1.与强心苷和排钾利尿药合用，需补钾2.降低降糖药、胰岛素、水杨酸盐、口服抗凝血药的作用3.苯巴比妥、苯妥英钠等可加速其代谢4.儿童和绝经期妇女用时需补充蛋白质、VD和钙盐目前三十九页\总数四十八页\编于二十二点39用法与剂量1.小剂量替代疗法

垂体前叶功能减退及肾上腺皮质次全切除一般维持量，可的松12.5-25mg/d,氢化可的松10-20mg/d２.大剂量突击疗法

用于严重中毒性感染及各种休克常用氢化可的松静滴，疗程<3天目前四十页\总数四十八页\编于二十二点403.一般剂量长程疗法

风湿性关节炎、肾病综合征等常用泼尼松口服，病情控制后逐渐减量a每日晨给药法：用短时作用氢化可的松b隔晨给药法：用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙问题：为什么在早晨7·8时给药？４.中程疗法急性风湿热、结核性脑膜炎等疗程<2-3月用法与剂量目前四十一页\总数四十八页\编于二十二点41GCs药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用