糖尿病非胰岛素治疗详解演示文稿

糖尿病非胰岛素治疗详解演示文稿目前一页\总数四十三页\编于二十一点（优选）糖尿病非胰岛素治疗目前二页\总数四十三页\编于二十一点2型糖尿病的主要病理生理缺陷肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗

葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织3目前三页\总数四十三页\编于二十一点2型糖尿病是进展性疾病

西方人群年血糖(mmol/L)相对功能-10-50510152025302.85.68.311.1141719胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症050100150200250-15肠促胰素水平β细胞功能4目前四页\总数四十三页\编于二十一点2型糖尿病是进展性疾病

亚洲人群年血糖(mmol/L)相对功能(％)-10-505101520253045.58.511141719胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症050100150200250-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗β-细胞功能胰岛素水平较低诊断时GLP-1正常水平受损的β细胞5目前五页\总数四十三页\编于二十一点随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险β细胞功能诊断糖尿病6目前六页\总数四十三页\编于二十一点糖尿病理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程7目前七页\总数四十三页\编于二十一点糖尿病治疗药物学上的里程碑192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素α-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂8目前八页\总数四十三页\编于二十一点口服降糖药体内主要的作用靶点

胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲类

胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌

葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏肠促胰岛激素

GLP-1GIP9目前九页\总数四十三页\编于二十一点目

录2型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用10目前十页\总数四十三页\编于二十一点2型糖尿病降糖药物的作用机制α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平11目前十一页\总数四十三页\编于二十一点口服降糖药的分类磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂12目前十二页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂13目前十三页\总数四十三页\编于二十一点生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径磺脲类——胰岛素促泌剂目前十四页\总数四十三页\编于二十一点1971格列吡嗪1979

格列齐特1995

亚莫利®1969格列苯脲1975格列喹酮1954甲苯磺丁脲磺脲类药物发展史目前十五页\总数四十三页\编于二十一点亚莫利®特点目前十六页\总数四十三页\编于二十一点亚莫利®独特的结合位点，与传统磺脲类不同与众不同的双重作用机制目前十七页\总数四十三页\编于二十一点GREAT研究HbA1C下降2.5%基线治疗16周后(n=195例新诊断T2DM患者)一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究评估亚莫利®作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者2011年4月第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流亚莫利®单药起始治疗强效降糖，全面降低T2DM患者血糖三大指标目前十八页\总数四十三页\编于二十一点随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.亚莫利®单药治疗的低血糖风险小于传统磺脲类目前十九页\总数四十三页\编于二十一点与基线比较：*p<0.0001,**p<0.05,#p<0.005,‡p=0.0001BMI分组<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2体重的平均变化（%）‡‡‡***#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月体重变化均值(kg)一项开放式、非对照的监测性研究纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进行随访，接受亚莫利®0.5->4mg/d治疗1.5年WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice

2003;61:13-9.亚莫利®对体重影响小目前二十页\总数四十三页\编于二十一点起始剂量1-2周1-2周1-2周***1-2周**可根据血糖监测结果调整剂量**最大日治疗剂量为6mg优化剂量为4mg/天亚莫利®的优化治疗方案目前二十一页\总数四十三页\编于二十一点n=2702Panc,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45二甲双胍+磺脲类是我国最常用的OAD联合方案目前二十二页\总数四十三页\编于二十一点一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了亚莫利®与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗的疗效和安全性研究纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者随机接受二甲双胍＋安慰剂(75例)、亚莫利®＋安慰剂(150例)或亚莫利®＋二甲双胍(147例)治疗，共20周A1C自基线的变(%)血糖自基线的变化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0

0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8－1.8*0.8－2.6*1.1－0.74*0.07A1CFPGPPG亚莫利1-6mgqd+二甲双胍850mgtid二甲双胍850mgtid+安慰剂*两组相比：P<0.001CharpentierG,etal.DiabeticMedicine2001;18(10):828-34联合二甲双胍，亚莫利®降糖效果更显著目前二十三页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂24目前二十四页\总数四十三页\编于二十一点双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏25目前二十五页\总数四十三页\编于二十一点可有效和持续的治疗可降低心血管事件(CV)发生风险(UKPDS)可适度减轻体重和改善血脂多年的经验花费较低联合治疗也有效 有多种组合片剂可能降低癌症发生风险Kahnetal.,NEJM2006;355:2427-2443UKPDSStudyGroup,TheLancet1998;352:854-865Currieetal.Diabetologia.2009;52:1766–1777ADA/EASD指南和中国2型糖尿病指南（2010版）均推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线选择之一。原因降糖外的额外获益二甲双胍——指南推荐的一线选择之一目前二十六页\总数四十三页\编于二十一点-19-31-41-78-62-80-60-40-200500mg1000mg1500mg2000mg2500mgFPG的变化(mg/dL)二甲双胍剂量Garberetal.,AmJMed,1997FPG的变化(mmol/L)-4.4-2.2-2.2-1.10二甲双胍的剂量效应目前二十七页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂28目前二十八页\总数四十三页\编于二十一点作用机制关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌作用特点作用快而短暂（2~4小时内），快速降低餐后血糖种类瑞格列奈——苯甲酸衍生物那格列奈——氨基酸衍生物格列奈类：胰岛素促泌剂目前二十九页\总数四十三页\编于二十一点格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌洪洁,宁光等，《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期格列奈类vs磺脲类瑞格列奈片格列吡嗪速释片格列吡嗪控释片格列本脲安慰剂目前三十页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂31目前三十一页\总数四十三页\编于二十一点α-糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖---伏格列波糖---寡糖或双糖多糖单糖32目前三十二页\总数四十三页\编于二十一点α糖苷酶抑制剂十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间糖正常糖吸收的模式服用α糖苷酶抑制剂后糖吸收延迟的模式目前三十三页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂34目前三十四页\总数四十三页\编于二十一点PPARg激活基因表达细胞信号细胞核内脂肪组织从内脏移位到

皮下脂肪降低FFA水平（减少胰岛素抵抗）血管降低血压减轻炎症反应TZD肌肉增加葡萄糖摄取及处理肝减少葡萄糖生成胰腺改善β细胞功能血脂吡格列酮：TG，HDL罗格列酮：LDL,HDLSimonsonandKendallCurrOpinEndocrinolDiabetes2006;13:162–170噻唑烷二酮类——胰岛素增敏剂目前三十五页\总数四十三页\编于二十一点对充血性心力衰竭的黑框警告

观察患者的迅速增加的体重，

水肿，呼吸困难周围水肿

临床试验中2-7％的受试者女性和男性骨折风险增加 手、腕、臀部Greyetal.,JClinEndocrinolMetab2007;92:1305–1310Meieretal.,ArchInternMed2008;168:820-825罗格列酮已在欧盟撤市，美国和中国目前使用严格受限噻唑烷二酮类——不良反应和安全性目前三十六页\总数四十三页\编于二十一点磺脲类双胍类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂37目前三十七页\总数四十三页\编于二十一点GLP-1在人体中作用刺激胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌减缓胃排空改善胰岛素敏感性减少食物摄取摄取食物长期影响：动物实验证明，促进β细胞增殖和维持β细胞功能38目前三十八页\总数四十三页\编于二十一点肠促胰岛激素

调节胰岛素和胰高血糖素水平胰腺肠营养物质信号

葡萄糖激素