急性脑梗死溶栓后出血管理

急性脑梗死溶栓后出血管理目前一页\总数五十二页\编于十二点2出血性转化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未发现而复查证实的脑梗死区内出血出血性脑梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出目前二页\总数五十二页\编于十二点提要溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险目前三页\总数五十二页\编于十二点溶栓后出血转化的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险目前四页\总数五十二页\编于十二点出血性转化的分类形态分类：渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）血肿形成（小动脉型，单个，团块）症状性颅内出血（sICH)无症状性颅内出血(aSICH)二.症状分类目前五页\总数五十二页\编于十二点NINDS标准分类1出血性转化头颅CT见到的急性梗塞灶内的(与急性神经症状和体征相符的血管分布区)点状或边界模糊的不同的低密度/高密度病灶2脑内血肿一个典型的同质的、边界清楚的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。

目前六页\总数五十二页\编于十二点ECASS试验中出血转化的分级LarrueV,etal.Stroke,2001,32:438-441分型出血形态占位效应HII型梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血无HIⅡ型在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血无PHI型不超过梗塞面积的30％的团块样出血轻度PHⅡ型超过面积的30％，较浓密的团块样出血显著HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血目前七页\总数五十二页\编于十二点PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示:仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关目前八页\总数五十二页\编于十二点闭塞血管再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出。再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿，压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。溶栓后出性血转化的机制目前九页\总数五十二页\编于十二点溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险目前十页\总数五十二页\编于十二点rt-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组

（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%症状性颅内出血无症状性颅内出血安慰剂(n=147)rt-PA®

(n=144)发生率(%)NINDS研究第一部分目前十一页\总数五十二页\编于十二点rt-PA治疗组死亡率与安慰剂相似HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.目前十二页\总数五十二页\编于十二点症状性ICH(s-ICH)

致死ICH无症状性ICHICH总计J-ACTNINDS试验(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验目前十三页\总数五十二页\编于十二点静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）研究项目时间窗（小时）症状性脑出血（sICH）死亡率（3个月）独立生活率（3个月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%2008年的ECASS

Ⅲ,sICH已经降到2.4%目前十四页\总数五十二页\编于十二点rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%安慰剂(n=386）rt-PA(n=407)发生率(%)梗死区域边缘较小的点状淤血50403020100梗死区域较大的点状淤血,但无症状目前十五页\总数五十二页\编于十二点Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.荟萃分析显示:愈早溶栓,预后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360目前十六页\总数五十二页\编于十二点LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关时间3-6h6h6-8h出血率<10%25%53%使用剂量<0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低。随剂量增加，出血率增加目前十七页\总数五十二页\编于十二点rt-PA治疗组出现偏高颅内出血的原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出现症状性颅内出血者基线时病情较重出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研

究人群平均为14分出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研

究人群仅为4%目前十八页\总数五十二页\编于十二点ECASSⅢ

OddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CI

Age<65years1.611.05–

2.48Age≥65Years1.150.80–

1.64BaselineNIHSS0–

91.280.84–

1.96BaselineNIHSS10–

191.160.73–

1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–

8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).目前十九页\总数五十二页\编于十二点rt-PA溶栓治疗

不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组所有的溶栓治疗都会增加出血的风险;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶

3小时时间窗Placebor-tPADelta 症状性颅内出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(<3h)

ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%目前二十页\总数五十二页\编于十二点溶栓增加出血风险的可能因素基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议血糖升高或糖尿病病史

强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处--2008年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南目前二十一页\总数五十二页\编于十二点22其他造成溶栓后出血的因素对比剂对局部血管内皮的毒性作用反复脑血管造影促成血管内成分外渗目前二十二页\总数五十二页\编于十二点rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素临床因素生化标记物影像学改变溶栓剂(剂量、用药途径、时间窗、不同的溶栓剂)血糖升高CT上早期缺血改变卒中严重度红细胞增多基线CT上大面积梗塞、水肿、占位效应年龄基质金属蛋白酶升高腔梗的存在糖尿病史钙结合蛋白升高PWI上血流灌注少血压高早期纤维蛋白原降解凝血病血脑屏障破坏心衰史MRI上有微出血或白质疏松目前二十三页\总数五十二页\编于十二点溶栓后发生HT的时间溶栓后颅内出血多发生在最初的4小时内溶栓36h后，发生HT的可能极低(ECASSⅢ显示sICH大多发生在12～36h）自发性出血转化发生率约为5％2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南--美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会目前二十四页\总数五十二页\编于十二点病例病因性别年龄序号组别

27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72预后有/无血肿及从发病到(mRs)发现血肿时间死亡时间

6用药后24h第3天(48h)5用药后24h

4用药后24h

6用药后24h第2天(24h)2用药后24h

6用药后24h第2天(24h)5用药后24h

rt-PA治疗后发生颅内出血的时间一览表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529目前二十五页\总数五十二页\编于十二点溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险目前二十六页\总数五十二页\编于十二点HT的处理（2010年指南）aICH的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。推荐：aICH者暂时无特殊治疗建议（D级证据，Ⅳ级推荐）。sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C级证据，I级荐）,可以使用凝血因子和血小板输注（D级证据，IV级推荐）。发生出HT又有血栓高危的患者，建议病情稳定后7～10d开始抗栓治疗。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153目前二十七页\总数五十二页\编于十二点各国指南对溶栓血压的规定2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南对血压急剧升高者应积极治疗,目标为24小时内血压降低15%,一般认为,当收缩压>220mmHg或平均血压>120mmHg时,应给予降压治疗对适合rtPA溶栓且存在高血压的患者,治疗前应使血压控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后至少24小时内将血压平稳控制在180mmHg/105mmHg水平以下。由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压(高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;目前二十八页\总数五十二页\编于十二点2009年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南更新溶栓前将血压控制于<185/110mmHg(Ⅳ类证据，优良临床实践)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010溶栓前血压应控制在收缩压<180mmHg,或舒张压<100mmHg（C级证据，I级推荐）目前二十九页\总数五十二页\编于十二点降压药物：首选静脉给药拉贝洛尔或艾司洛尔(betablockers) 尼卡地平(calciumchannelblocker)依那普利(ACEinhibitor)非诺多泮(dopamineagonist)最好避免硝普钠能同时增加ICP，降低MAP,严重降低CPP目前三十页\总数五十二页\编于十二点溶栓后出血转化(HT)的机制与分类溶栓后出血转化的风险与预后溶栓后出血的治疗措施标准化溶栓,降低出血风险目前三十一页\总数五十二页\编于十二点

卒中早期溶栓治疗的成功来源rT-PA时间规范目前三十二页\总数五十二页\编于十二点A.溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类建议，证据水平C)目前三十三页\总数五十二页\编于十二点rt-PA的使用剂量和方法标准剂量：剂量：0.9mg/kg(最大剂量为90mg)，总量10%推注，1-2分钟以上推完，余量大于60分钟点滴完。目前三十四页\总数五十二页\编于十二点缩短院内时间延误是当务之急B.院内急救AIS的“黄金1小时”NINDSNIHwebsite.Strokeproceedings.Latestupdate2008.目前三十五页\总数五十二页\编于十二点时间就是大脑,Timeisbrain.目前三十六页\总数五十二页\编于十二点各国指南一致推荐:发病3h和3-4.5h内静脉溶栓2007ASA/AHA和2008ESO：发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2008ESOupdate：推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9mg/

Kg,最大剂量90mg)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)。2009ASA/AHAupdate:卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010中国指南:对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。

目前三十七页\总数五十二页\编于十二点2005GuidelinesUpdate-1有神经系统体征的缺血性卒中神经系统体征不会自然消失的神经系统体征不是小而孤立的除外蛛网膜下腔出血发病3小时在3小时内没有外伤和其他卒中在3小时内没有心肌梗死在21天前没有胃肠道和泌尿系出血在14天前没有外科手术史在7天前没有动脉穿刺术没有颅内出血病史血压没有超过180/110mmHg目前三十八页\总数五十二页\编于十二点2005GuidelinesUpdate-2没有外伤出血的证据没有使用抗凝剂INR<=1.7如果48小时内使用过肝素,aPTT必须正常血小板>=10万mm3血糖浓度>=50mg/dL(2.7mmol/L)没有脑损害继发性癫痫的病史CT没有显示>1/3大脑半球的梗死灶病人或家属知道治疗可能带来的危险和益处知情同意:向家属及患者交代治疗的目的、可能的效果、溶栓后出血并发症、血管再闭塞可能,并签字。GuidelinesfortheEarlyManagementofPatientsWithIschemicStroke2005GuidelinesUpdateAScientificStatementFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationHaroldAdams,MD,FAHA;RobertAdams,MS,MD,FAHA;GregoryDelZoppo,MD,MS,FAHA目前三十九页\总数五十二页\编于十二点C.脑卒中早期诊断技术应用的建议应对卒中患者进行全面评估，包括病史、一般体检和神经系统查体及影像学和实验室检查（I级推荐，B级证据）在进行静脉rt-PA溶栓或其它再通等治疗前，应进行常规CT平扫检查，有条件且时间允许时可考虑MRI-DWI检查（I级推荐，A级证据）多模式CT或MRI可以提供更多信息，改善卒中的诊治（Ⅲ级推荐，D级证据）。但对于症状出现时间窗内(≤4.5小时)者，不能因血管病变检查而延误溶栓治疗（Ⅱ级推荐，C级证据）目前四十页\总数五十二页\编于十二点脑梗死超早期的颅脑CT表现局部或半球的脑肿胀(脑沟结构模糊)皮层下灰白质界限不清豆状核轻微的受损害，结构模糊大脑中动脉区略低密度大脑中动脉区典型低密度大脑中动脉异常密度显影RvonKummer,LBozzao,CManelfeetal.Springer-Verlag,Berlin,1995目前四十一页\总数五十二页\编于十二点局部或半球的脑肿胀

溶栓前后的对比3h24h目前四十二页\总数五十二页\编于十二点部分脑皮质、岛叶外侧缘和豆状核灰白质界限消失和脑沟变浅目前四十三页\总数五十二页\编于十二点大脑二级动脉异常密度显影目前四十四页\总数五十二页\编于十二点头颅CT排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失>MCA供血区1/3)头颅CT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，蛛网膜下腔出血溶栓不宜！目前四十五页\总数五十二页\编于十二点D.对血压的要求和处理溶栓前血压目标：收缩压>185或舒张压>110mmHg首选：拉贝洛尔10-20mg/1-2min，每10min可重复或加倍使用，最大剂量300mg。尼卡地平5mg/h静滴，每5min增加2.5mg/h直至最大剂量15mg/h，如血压还未控制，再考虑用硝普纳如血压未降低或不能维持在预期水平,则不宜进行溶栓溶栓治疗同时要检测血压达标(≤140/90mmHg)目前四十六页\总数五十二页\编于十二点E.减少继发性脑出血的诱发因素年龄应该<80岁病情严重程度评价：NHISS>25分或昏迷为禁忌血液学检查:凝血功能相关指标正常溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物目前四十七页\总数五十二页\编于十二点开放肘正中静脉输液通道，静脉留