解读专家共识

解读专家共识第1页/共60页2内容MMF在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）专家共识（2006年3月最后修订）第2页/共60页3简介

20世纪90年代初开始进行MMF对肾移植临床试验，以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等，大量数据表明移植患者应用MMF可以预防急性排斥和治疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改善移植物的长期存活。第3页/共60页4MMF的临床应用90年代后期MMF逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导的疾病的治疗中：自身免疫性疾病：SLE、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、自身溶血性贫血、肌无力、Crohn’s病等原发性肾小球疾病第4页/共60页5MMF的临床应用肾脏疾病狼疮性肾炎（最早应用、报道最多）系统性血管炎肾脏损害紫癜性肾炎急进性肾小球肾炎（RPGN）难治性肾病综合征等第5页/共60页6循证医学资料骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉治疗IgA肾病第6页/共60页7狼疮性肾炎治疗原则诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用第7页/共60页8骁悉治疗狼疮性肾炎查询临床文献约52篇其中临床试验文献14篇代表性、大组临床试验香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验美国多中心、随机、开放对照活动性LN诱导试验迈阿密试验（单中心、随机、开放LN维持治疗研究）国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等）第8页/共60页9LN的MMF诱导治疗

ChanTM,etal.

NEnglJMed2000;343:1156

HuWS,etal.

ChinMedJ(English)2002;115:705

GinzlerEM,etal.

ArthritisRheum2003;49:S64

LiLS,WangHY,HuWX,etal.

ChinJInterMed,2002;41:476

LiLS,etal:

JAmSocNephrol1999;10:172

Ginzler,etal:NEnglJMed2005;353:2219第9页/共60页10MMFvs.环磷酰胺用于IVLN的对照研究Chanetal,NEJM2000;343:1156-116242例病人治疗12月口服环磷酰胺(CYC)vs.MMF

结论:MMF的有效性和毒性与CYC相当Huetal,ChinMedJ2002;115:705-70946例病例治疗6月静脉用CYCvs.MMF结论:MMF比IVCYC有效蛋白尿，尿红细胞数，抗-DNA滴度，肾脏病理都有更好的改善副作用更少(胃肠道症状,感染)第10页/共60页两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图5.04.03.02.01.00.0血清白蛋白(g/dl)病人数第一组 21 20 20 20 17第二组 21 20 20 17 160 3 6 9 12m121086420尿蛋白(g/24hr)治疗组(21)MMF+pred对照组(21)CTX与pred随后改为Aza+pred香港试验—LNIV*TakMaoChan,etal.EnglJMed2000.343(16):1156-62第11页/共60页香港试验----LNIV两组病人治疗后的血清C3和Scr水平动态变化图140120100806040200血清C3(mg/dl)病人数治疗组 21 20 20 20 17对照组 21 20 20 17 160 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐(mg/dl)月治疗组(21)MMF+pred对照组(21)CTX与pred随后改为Aza+pred*TakMaoChan,etal.NewEnglJMed2000.343(16):1156-62第12页/共60页*TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62CRPR治疗组(N=21)对照组(N=21)组间差异†P值1781(58to95)161.00NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)%(95%CI)5(-20to30)14治疗失败5复发‡3治疗中断1死亡031.000(-21to21)14311.00-5(-21to11)1021.004(-16to25)112151.000.490(-13to13)-10(-22to3)51510276(53to92)诊断后的周数周(95%CI)达到CR所需的时间达到PR所需的时间复发时间§0.15-5(-13to2)17±1122±1116±1414±32(-28to32)0.8137,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2)

†

组间差异用治疗组数值减去对照组表示；‡

两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人§针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。香港试验－治疗结果第13页/共60页TakMaoChan,etal.NEJM.2000;343(16):1156-62副作用感染发生起数治疗组(N=21)对照组(N=21)P值419(5-42)70.29NO.%(95%CI)NO.%(95%CI)6呼吸道感染*4结核0泌尿道感染0带状疱疹其他白细胞减少症20233200.6000.11433(15-57)100.45675500.631101.002200.502100.49脱发1900.093闭经#23腹泻11.0005死亡02100.49*除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。

†

治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人。

‡

治疗组和对照组分别有15人和13人处于绝经前状态。香港试验－副作用第14页/共60页15香港试验－小结在12个月MMF+强的松的疗程中:CR81%；PR14%在12个月末，无一人发生肾功能恶化MMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。对病情较严重的患者，MMF的疗效与其它传统方法的疗效相同。在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡(10%)，提示MMF较环磷酰胺更易耐受。*TakMaoChan,etal.EnglJMed343(16):1156-62第15页/共60页16香港扩展试验ChanTM,etal，2004ASN

病例数62（32MMF,30CTX-AZA)

年龄（岁）39.9±10.0

女/男52/10

平均随访时间（月）62.8

血Cr基础值（umol/L）112.9±57.0

血白蛋白（g/L）27.5±5.4

蛋白尿（g/24h）5.32±3.94

急性指数8.8±2.7

慢性指数3.2±2.4TMChan.JAmSocNephrol16:1076-1084,2005

第16页/共60页17ChanTM,etal，2004ASN香港扩展试验----结果MMFCTX-AZAP值完全缓解75％77％部分缓解25％23％感染13％40％0.013需住院感染6％30％0.014累积复发率34％30％TMChan.JASN.2005;1076-1084第17页/共60页18香港扩展试验----蛋白尿和肾功能变化TMChan.JASN.2005;1076-1084P<0.0001第18页/共60页19

Fig2.ValuesofSCrandCcratbaselineandatlatestfollow-upinpatientswithDPLNtreatedwithprednisoloneandeitherMMF(n=32)orCTX-AZA(n=30).ThelatestCcrwassignificantlyhigherthanitsbaselinelevelintheMMFgroup.ThetwopatientsdenotedbycirclesintheCTX-AZAgroupdevelopedESRDduringfollow-up.TMChan.JASN.2005;1076-1084第19页/共60页20香港扩展试验----病人无复发率TMChan.JASN.2005;1076-1084p=0.038第20页/共60页21香港扩展试验----结论MMF和糖皮质激素组成的治疗方案具有CTX治疗方案同等的疗效而不良反应更少因此可以替代CTX治疗TMChan.JASN.2005;1076-1084TMChan.Lupus.2005;14(suppl1):s27-s32第21页/共60页22美国多中心、随机、开放对照试验

MMF与IVCY对重症LN诱导治疗多中心对照研究多中心，随机，开放，对照活动性狼疮肾炎(WHOClassIII,IV,orV)美国12个州，19个肾脏病中心，患者140例，平行对照1999年12月至2003年10月目的:比较MMF和CTX在重症活动性LN诱导治疗中的有效性和安全性MMF组：1.0/天起始，加至3.0/天,N=71IVCY组：0.5~1.0/月/m2,N=69如12周时未达到30％改善，交叉至另一组24周随访GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28第22页/共60页23患者基线资料GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p年龄（岁）32.5±10.031.0±9.00.35女性61(86%)65(94%)0.10种族

黑人白人西班牙黄种人43(61%)12(17%)10(14%)6(8%)36(52%)12(17%)18(26%)2(3%)0.380.320.940.080.26病程（月）43.72±66.8858.70±80.64第23页/共60页24肾脏实验室检查GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28MMF(N=71)IVCY(N=69)p血肌酐（mg/dl）1.06±0.521.08±0.490.84No.ofScr1.3-1.98(11%)14(20%)No.ofScr≥2.04(6%)5(7%)尿蛋白（g/d）4.06±3.144.41±3.510.54No.ofNS30(42%)32(46%)0.62UrinesedimentRBC/hpfWBC/hpf24.1±50.312.6±23.533.2±115.510.3±17.30.560.51血白蛋白（g/dl）2.81±0.952.69±0.560.36第24页/共60页GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28病理分类第25页/共60页临床缓解率（MMFvsIVC）GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28第26页/共60页2724周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35细胞管型（%）6/49(12.24)3/40(7.50)0.46C3(mg/dl)96.84±29.9391.87±29.520.42C4(mg/dl)21.08±10.8417.30±9.020.07Ds-DNA0.93±1.030.88±0.860.80GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-28第27页/共60页28副作用感染率相同，但重度感染均发生在IVC组IVC组3例死亡胃肠道反应：MMF14，IVC21早期撤换：MMF6，IVC10完成治疗（24W时）：MMF52/66，IVC38/64P=0.017GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28第28页/共60页29结论与标准IVCY方案相比：MMF对重症LN诱导缓解更为有效MMF重症感染率更少，依从性及耐受性更好GinzlerEM,etalNewEnglJMed2005,353(21):2219-28第29页/共60页30作者疾病（n）治疗方案结果副作用StegemanCA,etal.JAmSocNephrol2000,98AWG（13）激素0.5~1.0mg/kg/d+MMF2g/dCR11例PR2例复发3例胃肠道反应；贫血JoyMSetalNephrolDialTransplant.2005,20(12):2725-32复发/CTX抵抗ANCA阳性血管炎（12）MMF2g×24周+激素（部分）BVAS9.1±3.52.8±1.9/原发性系统性小血管炎诱导治疗第30页/共60页平均缓解时间：10.89±11.49周中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241缓解情况第31页/共60页32第24周第48周不同病理类型缓解率第32页/共60页中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241不同病理类型缓解时间第33页/共60页34副作用例数(n)发生时间GPT↑5第4、20、28周各1例，第8周2例消化道症状2第2周肺部感染1第4周带状疱疹1第24周甲沟炎1第8周血象三系下降1第16周肌肉关节痛1第0周视物模糊1第25周中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241副作用第34页/共60页35MMF治疗难治性肾病综合征是有一定效果的，部分能达到撤除激素、改善肾病综合征、稳定肾功能的目的大部分患者能耐受对于MMF的适应症、治疗时间和长期应用的安全性还值得进一步研究中华肾脏病杂志2004,Vol20,No.4:238-241结论第35页/共60页36循证医学资料骁悉治疗狼疮性肾炎骁悉治疗原发性系统性血管炎骁悉治疗肾病综合征骁悉在IgA肾病中应用第36页/共60页37MMF治疗IgAN近年陆续有文献发表（10篇）随机、对照、开发或双盲试验国内陈香美、香港TangS、美国FrischG、比利时MaesBD、意大利CantonAD（进行中）报道结果各异骁悉在IgA肾病中应用

有待大组、严格设计的对照研究进一步明确第37页/共60页38MMF治疗IgA肾病RCT研究：ChenX，etal（2002）－（n＝62）MaesB，etal（2004）－（n＝34）FrischG，etal（2005）－（n＝32）TangS，etal（2005）－（n＝40）（RCT总入选例数＝168）第38页/共60页39内容MMF在肾脏疾病中的应用(循证医学资料）专家共识（2006年3月最后修订）第39页/共60页40适应症－1、狼疮肾炎

前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型IV型）和其他类型（III型和V型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与CTX相似或疗效更优。而且副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达三年耐受性较好。如经济条件许可，可考虑把MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。第40页/共60页41适应症－2、系统性小血管炎

有限的前瞻对照研究证实MMF联合糖皮质激素可用于系统性小血管炎中ANCA阳性小血管炎的诱导治疗，其疗效优于CTX。亦可用在缓解期的维持治疗，能明显减少复发，且副作用较轻。前瞻对照研究也证实MMF联合糖皮质激素可用于有血管炎的过敏性紫癜肾炎诱导治疗，其疗效优于静脉环磷酰胺冲击。但上述适应症需要更多大样本随机对照研究（RCT)证实。第41页/共60页42适应症－3、IgA肾病（1）IgAN缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重、尿蛋白≥1.0g/天、肾功能有损害、出现高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需更多的临床RCT研究加以证实。（2）IgAN晚期病变表现为肾功能严重受损（血肌酐>250umol/L)且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小管纤维化,此时免疫抑制剂治疗（包括MMF）并不一定能改善疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。第42页/共60页43适应症－3、IgA肾病（3）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应征见（同）

“难治性原发性肾病综合征”。（4）IgAN表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿<0.5-1.0g/天、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。第43页/共60页44适应症－4、难治性原发性肾病综合征观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于CTX等药物无效或有严重副作用时。目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有一定疗效。第44页/共60页45定义难治性原发性肾病综合征定义：微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中半年复发2次或以上。激素抵抗：

应用强的松或相当于强的松1mg/kg/d以上达12周以上无效。局灶节段肾小球硬化则应使用上述剂量激素16周以上仍无效者，可考虑激素抵抗。第45页/共60页46使用方法成人推荐起始应用剂量为1.0－2.0g/d，每天分两次空腹服用。起始可逐渐加量以增加病人的耐受性。在低蛋白血症、肾功能严重受损或存在明显副作用（消化道、骨髓抑制、感染）时，应适当减少MMF剂量或停用。第46页/共60页47使用方法LN、系统性小血管炎治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6月。但应视具体病人缓解情况决定诱导治疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。诱导期应尽可能使病人达到完全缓解,达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上。激素起始剂量一般为0.8-1.0mg/kg/天。1年后MMF维持剂量一般在0.75-1.0g/天之间，而此时激素维持剂量一般不>10mg/天。第47页/共60页48使用方法原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到NS临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。原发性NS起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。MMF及激素剂量可参照LN、系统性小血管炎治疗。第48页/共60页49使用方法MMF使用应循个体化治疗原则。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。第49页/共60页50副作用MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻,但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。第50页/共60页51副作用－1、感染：（1）细菌感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。（2）病毒感染：MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹