适应性免疫应答细胞B淋巴细胞

适应性免疫应答细胞B淋巴细胞第1页/共42页第一节B淋巴细胞表面的分子及其作用一、BCR复合物1.

mIg：特异识别Ag未成熟B细胞膜表达mIgM,成熟B细胞膜表达mIgM、mIgD胞浆段只有3个aa2.

Igα/Igβ（CD79a/CD79b）传递Ag-BCR结合的信号参与Ig从胞内向胞膜的转运相当于T细胞表面的CD3分子BCR复合物第2页/共42页二、辅助受体CD19/CD21/CD81/CD225——B细胞共受体CD21:CR2,为C3d的受体，也是EBV的受体辅助BCR增强B细胞活化的第1信号,功能类似于CD4或CD8

补体系统活化

C3d片段与Ag结合同CD21和BCR结合协同受体与BCR交叉连接增强BCR识别抗原产生的信号。CD72：含ITIM，抑制第1信号。如果与CD100相互作用，能消除CD72的抑制作用，而增强第1信号。第3页/共42页B细胞共受体-BCR复合体的相互作用第4页/共42页三、协同刺激分子

(co-stimulatorymolecules)CD40：与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第2信号，促进B细胞活化。CD80/CD86：又称为B7，表达在活化的B细胞表面。与CD28分子结合，增强T细胞激活与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化第5页/共42页

根据对抗原的刺激状态

依据CD5分子表达分类初始B细胞活化B细胞记忆B细胞B1细胞（CD5B细胞）—CD5+

B2细胞—

CD5-

第二节B细胞的亚群第6页/共42页B-1与B-2细胞的异同

B-1细胞

B-2细胞CD5

+-占B细胞比例

5-10%90%初次产生时间胎儿期出生后更新方式自我更新由骨髓产生自发性Ig的产生高低特异性

多反应性-固有免疫单特异性分泌Ig的同种型

IgM为主IgG为主应答的抗原

TI-AgTD-Ag体细胞高频突变低/无高第7页/共42页第四节B淋巴细胞的功能产生抗体：以三种方式产生免疫反应中和抗体：抗原体与靶细胞结合、中和细菌毒素调理吞噬激活补体提呈抗原：有效地摄取提呈可溶性抗原分泌细胞因子，参与免疫调节第8页/共42页T细胞B细胞抗原受体TCRBCR复合受体带ITAM成分CD3IgIg辅助受体CD4或CD8CD21/19/81/225协同刺激分子CD28CD40配体B7CD40L识别Ag形式MHC-抗原肽游离抗原肽表位性质线性构象/线性12T、B细胞区别：第9页/共42页第十二章造血干细胞

及免疫细胞的生成第一节造血干细胞的特性和分化第二节淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生第10页/共42页第一节造血干细胞的特性和分化一、造血干细胞的起源和表面标记造血干细胞的起源：卵黄囊—胎肝---骨髓多能造血干细胞造血干细胞的表面标记：CD34：CD117：谱系阴性（Lin-）细胞：分离得到骨髓、胎肝单个核细胞，除去各谱系发育不同阶段的细胞，所留下的主要为早期造血干细胞共同淋巴样祖细胞共同髓样祖细胞第11页/共42页二、造血干细胞的分化（一）多能造血干细胞的分化骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件机制：分泌细胞因子或其他介质，刺激不同谱系不同发育阶段细胞的生长和分化造血微环境基质通过黏附分子及分泌的细胞外基质与干细胞及其分化的细胞相互作用，提供必要的刺激信号第12页/共42页多能造血干细胞定向干细胞淋巴样干细胞髓样干细胞T细胞B细胞NK细胞单核-巨噬细胞中性粒细胞酸性粒细胞碱性粒细胞红细胞血小板（二）定向干细胞及其分化第13页/共42页第14页/共42页1、髓样干细胞及其分化红系:BFU-ECFU-E巨核系：CFU-Meg粒单系：中性粒细胞

CFU-GM单核/巨噬细胞嗜酸性粒细胞：CFU-Eos嗜碱性粒细胞：CFU-BasoEPO和SCFIL-6、IL-11TPOG-CSFIL-3GM-CSF、SCFM-CSFGM-CSFTGF-β、IL-5

GM-CSF、IL-5、3第15页/共42页2、淋巴样干细胞及其分化（1）、T细胞谱系（2）、B细胞谱系（3）、NK细胞：骨髓是其分化成熟的场所T、B细胞发育的核心：有功能的、特异性TCR或BCR的表达中枢免疫耐受的形成TCR在识别过程中获得MHC限制的能力第16页/共42页T细胞在胸腺内的发育发育过程胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）被膜下区

皮质区

髓质移行成熟过程细胞表面分子的变化

“双阴性”(CD4-

CD8-）胸腺细胞／祖Ｔ细胞胸腺被膜下区和皮质边缘区

“双阳性”（CD4+CD8+）胸腺细胞主要存在于皮质深区阳性选择（获得MHC限制性）和阴性选择（获得自身耐受）

“单阳性”(CD4+或CD8+

)TCRαβ

T细胞皮质和髓质交界处及髓质区

（1）T细胞谱系第17页/共42页第18页/共42页第19页/共42页

发育部位表面标志细胞类型

被膜下区

CD4-

CD8-

“双阴性”

皮质区CD4+CD8+

“双阳性”皮质、髓质

CD4+或CD8+

“单阳性”交界处

髓质区成熟T细胞T细胞在胸腺内的发育细胞主要表面标志的变化阳性选择阴性选择第20页/共42页（2）B细胞谱系B细胞发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育）淋巴样前体细胞祖B细胞（pro-B

）前B细胞(pre-B)未成熟B细胞成熟B细胞(在外周免疫器官)重链重排

轻链重排第21页/共42页B细胞的分化发育第22页/共42页第二节抗原受体基因及多样性的产生第23页/共42页BCRTCR（H链L链）（链链或链链）Ag10n101410161014多肽链1014基因遗传？后天产生基因突变？基因重排组合多样性Yes第24页/共42页一.BCR和TCR基因结构及其重排（一）胚系基因结构(胚胎细胞的基因)胚系状态BCR基因（祖B细胞）HLV区C区V区C区V、D、J片段CV、J片段C基因片段间由无编码意义的内含子所隔开分隔状态的胚系基因（无转录活性）基因重排功能基因（有转录活性）第25页/共42页第26页/共42页（二）BCR基因重排（形成功能基因）H链为例V…D…J…CV…DJ…CVDJ…CVDJC随机重排可形成的多样性为65276=10530第27页/共42页第28页/共42页VH基因的重排可诱导VL基因的重排V…J…CVJ…CVJC第29页/共42页（三）基因重排的实现1.重组酶：重组激活酶(RAG1、2)、末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)识别重组信号序列（RSS）切除被选片段之间的DNA序列重新连接被选片段第30页/共42页第31页/共42页2.等位排斥和同种型排斥H16号染色体2号染色体

22号染色体1对1对1对重排表达（随机）1条1条1条等位排斥只表达1型（非随机）同种型排斥结果：保证1个B细胞只产生1种特异性的BCR和抗体第32页/共42页3.Ig类别转换成熟BIgM抗原、Th、CK活化、增殖、分化浆细胞IgG或IgA或IgECK（转类）（特异性不改变）第33页/共42页机理：VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2V基因与不同C基因片段之间的再次重排由基因片段前的转换区介导（Switchregion,S区）VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2第34页/共42页第35页/共42页二、BCR多样性产生的机制1.组合造成的多样性重排多样性VH=65276=10530V=405=200V=304=120H链、L链配对的多样性10530200120=2.5108第36页/共42页2.连接造成的多样性不精确连接（核苷酸丢失）N区核苷酸插入重组酶将选定片段间DNA切除末端转移酶将核苷酸加至N断端重新连接后插入的核苷酸称为N区结果：连接部氨基酸变化连接部以后编码改变（只发生在H链）第37页/共42页3.体细胞高频突变造成的多样性发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞为DNA点突变,常见于H链V区的3个CDR区,尤其是CDR3抗体亲和力成熟第38页/共42页TCR多样性的机制与BCR基本