运用人体系统生物学方法研究以肠道菌群为靶点的预防性治疗

运用人体系统生物学方法研究以肠道菌群为靶点的预防性治疗第1页/共26页目录超级个体概念系统生物学研究方法新的健康评估技术涌动特性第2页/共26页超级个体概念

诺贝尔奖得主里德伯格（Lederberg）提出“人是与共生微生物构成的超级生物(superorganism)”，人基因组和微生物组共同作用影响人体的免疫、营养和代谢过程。第3页/共26页人的基因组其实有两部分，一部分是从父母那里遗传来的“人类基因组”，另外一部分则是人在出生以后，从环境里边获得的第二个基因组。这个基因组就是由1000多种细菌组成的一个整体，叫元基因组，也叫微生物组。所有这些基因合在一起，就是人的基因、加上人身体里边的共生微生物的基因，才是真正我们身体里边的所有的基因。第4页/共26页饮食是影响肠道菌群组成的最重要因素，不同的饮食结构，可以形成不同的菌群结构；结构失调的肠道菌群可能是诱发慢性病的重要因素。长期食用高脂肪、低纤维的食物，可以造成肠道菌群结构失调，增加进入血液的毒素的量，诱发慢性炎症，从而导致肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病的发生。要想通过基因的多样性来预测和监控疾病，就既要检测人的基因，也要检测人身体里边生活的微生物的基因，在很多情况下后者可能更重要。因此对一个人的健康评估不应该只研究这个宿主的基因信息，而应该在整体水平上研究人体以及与其共生的微生物的这两个相互作用的基因的信息！第5页/共26页很显然，试图通过测定不同环境条件下人体内所有的基因的表达谱、蛋白组学和代谢组学特征来把握和表征人体的系统特性几乎是不能完成的任务。但是，如果测定人体产生的尿液、血液和粪便中的各类生物分子这样的涌现特性，就可以观察人体内所有基因与环境互作以后的结果，准确把握人体内的各种生理代谢过程，用于判断其是否异常，为什么异常，以及如何纠正。第6页/共26页新的健康评估技术第7页/共26页对于一些发达的国家来说，流行疾病的公众治疗费用都让他们不堪重负，更不要说是一些发展中国家了。而且许多研究表明，90%的慢性疾病是通过恰当及时的改善饮食和生活习惯就几乎可以痊愈的。如果在患者表现病理现象之前能预知这些疾病，通过检测相关指标准确把握人体内的各种生理代谢过程，用于判断其是否异常，为什么异常，以及如何纠正。那么对于预防治疗方面将是一个很大的突破！如何构建这样一个理想的健康评估技术呢？第8页/共26页

第一个是非破坏性。因为要直接用于人体，所以，采样和测量方法不能有破坏性。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience人体系统生物学目前主要是通过测定血液、尿液和粪便中的DNA、蛋白质和代谢物的组成谱来对人体进行分类。所有这些样品里面的生物分子都是全身所有细胞的基因在特定环境条件下活动以后的结果。所以，测定这3种样品里边的生物信息，可以比较精细、准确地来把握人体的健康。第9页/共26页

welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience。第二，是整体测量。测出来的结果反映的是全身的健康状况。只要身体里边有一个器官不正常，就应该能够检测到。第10页/共26页第三个，这个测量方法必须是成本低、通量高。因而，可以实现对大样本人群的动态监测第11页/共26页第四，测量的对象必须是核酸、蛋白、代谢物这些生物分子，这样的测定结果可以与现在积累的所有的生物医学知识，特别是基因医学的知识进行关联。。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience如果我们测定出来癌症病人的尿液里边，有些代谢物浓度比较高，另外一些代谢物比较低。每一个细胞外边的蛋白质和代谢物都是和细胞里边的基因活动有关系的。只要告诉生物学家，尿液样品里边有什么代谢物浓度比较异常，那么他就可以推想到，细胞里边可能是什么基因表达异常。人体系统生物学直接测定的是生物学家都非常熟悉的生物分子。第12页/共26页第五，这样的测定必须是非靶向测定。所谓非靶向测定，就是测定不针对任何已知的疾病，对样品不需要任何“预先知识”。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience例如，测血糖就只能判断有没有糖尿病。人体系统生物学测定是所谓的“全谱分子扫描”。就是说样品里边超过仪器检测灵敏度的所有的分子都能看到它。只要人体存在异常，不管是哪个部位的异常，哪种类型的异常，严重到一定的程度总归都会在血尿便这3个“窗口”里边有所反映。通过对大样本人群的统计、分析和分类，可以找到每一类异常健康状况的分子特征。这就是“非靶向”测定。第13页/共26页第六，就是要数字化测量。所有测定结果都必须是数字化的，定量的，可重复的。welcometousethesePowerPointtemplates,NewContentdesign,10yearsexperience无论什么时候，在什么地方，由什么人来测定，只要使用一样的仪器参数和分析程序，得到的数据就可以汇总到一起进行统计分析，可以建数据库、建模和模拟。第14页/共26页涌现特性所谓“涌现特性”就是指“整体大于部分之和”的特性；只有整体才具有，任何组成部件都不具有的特性；只有高层次的结构才有，低层次的结构中找不到的特性。完整的系统具有涌现特性是复杂系统的共性。第15页/共26页系统科学的核心思想是：“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”的新性质；对组成部分或低层次的分析并不能真正地预测高层次的行为。系统生物学的特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。第16页/共26页人体水平，有3样东西的产生是人体的涌现特性：一个是尿液，一个是粪便，一个是血液。这三种样品出现在人体里边的“胞外空间”。就是说，虽然这些样品都是在人体里产生的，但是它都是从细胞里边排出来的，存在于细胞外面。所有这些样品里边都有大量的生物分子：尿液里边有代谢物，粪便里边有细菌，血液里边有蛋白质，也有代谢物。我们把所有这个胞外空间里边的最后进入尿液的代谢物，叫做“代谢组”；肠道里边的细菌，叫“元基因组或者微生物组”；血液这些样本里边的蛋白质，因为是从细胞里边分泌出来的,叫做“分泌组”。血液、尿液和粪便的产生是完整人体的涌现特性，它里边的生物信息是非常丰富的。人体内的任何器官中的异常变化最终都会导致这3种样品中的生物分子组成的某种改变。通过对这三类样品中的生物分子组成谱的测量，就可以实现对人体涌现特性的描述，在一定程度上实现对人体系统特性的把握和理解。这种基于对人体涌现特性描述和测量的研究方向，即“人体系统生物学”。第17页/共26页任何一个试图对复杂系统进行“系统研究”的学科，它的第一个任务都是对所研究的复杂系统进行分类。要想对复杂系统进行合理分类的话，就要抓住它们的那些涌现特性。就是抓住完整系统才能有的特性，精细地对它们进行定量的测量，你才能够实现精确、合理、高效的分类。对涌现特性进行精确、全面测量，是把握复杂系统，对它进行精细分类的一个关键。第18页/共26页如果能够对具有不同故障的系统的涌现特性进行定量分析和比较，或者对同一个系统在健康时或者有故障时的涌现特性进行定量分析和比较，只要有足够大的样本，就可以通过多变量统计和模式识别找到每种类型的故障所对应的涌现特性的特征性变化模式，就可以建立数理模型，对新的未知样品进行判断。第19页/共26页利用代谢组的代谢轮廓分析进行健康评估代谢组学(metabonomics／metabolomics)是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。第20页/共26页研究人员通过对机体代谢产物的深入研究，可以判断机体是否处于正常状态，而对基因和蛋白质的研究都无法得出这样的结论。事实上，代谢组学研究已经能诊断出一些代谢类疾病，如糖尿病、肥胖症，代谢综合症。目前，已经研究清楚的普通代谢途径包括三羧酸循环（TCA），糖酵解，花生四烯酸（AA）/炎症途径。

第21页/共26页宏基因组学通过直接从环境样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库,利用基因组学的研究策略研究环境样品所包含的全部微生物的遗传组成及其群落功能。第22页/共26页主要的程序包括:1、从环境样品(例如土壤)中直接提取DNA;2、将DNA克隆到合适的载体中;3、将载体转化到宿主细菌建立环境基因组文库;4、对得到的环境基因组文库进行分析和筛选。焦磷酸测序技术鸟枪法测序功能筛选法底物诱导基因表达法

稳定性同位素标记技术

第23页/共26页主成分分析是设法将原来众多具有一定相关性（比如P个指标），重新组合成一组新的互相