急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗

AHA/ASA学会急性缺血性卒中静脉阿替普酶治疗的纳入及排除标准科学声明中南大学湘雅二医院张海南教授Stroke.

2016Feb;47(2):581-641.

Epub2015Dec22.一、简介二、年龄问题三、卒中严重程度及NIHSS评分四、迅速缓解五、发病时间六、头颅CT提示急性颅内出血七、妊娠及围产期八、血小板九、出凝血障碍史十、抗凝药物使用史十一、14天内外科大手术史十二、14天内大外伤史及3个月内严重头部外伤史十三、心脏疾病十四、3个月内的颅内/脊髓手术纲要十五、3个月内缺血性卒中史十六、21天内活动性内脏出血或胃肠道泌尿生殖道出血十七、7天内不可压迫处的动脉穿刺十八、未控制的高血压、高血压危象、反复高血压或需要应急处理十九、脑出血史二十、未破裂颅内动脉瘤廿一、颅内血管畸形廿二、颅内肿瘤廿三、合并其他严重疾病廿四、病前残疾廿五、血糖廿六、以癫痫起病的卒中纲要廿七、早期梗塞灶大小、大面积脑梗塞、ASPECTS评分定义的早期缺血改变及1/3原则廿八、糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科疾病廿九、可疑蛛网膜下腔出血三十、基于ECASS-3研究延长溶栓时间窗的个体化禁忌症卅一、其他问题卅二、总结纲要1.背景2.AIS患者静脉溶栓医学证据：时间窗与组织窗；rt-PA静脉溶栓剂量；其他静脉溶栓药物；早期神经功能恶化3.AIS特殊情况下rt-PA使用：年龄；卒中严重程度及亚型；合并使用抗栓药物；关于实验室指标检查；其他可能引起卒中样发作情况；既往病史提示出血风险增加；合并心脏疾病4.AIS静脉溶栓新模式和流程建设：公众教育和院前急救体系完善；减少院内延误和院内急救流程优化；桥接治疗流程和规范化转诊体系建设重组凝血酶原激活剂（阿替普酶）于1996年由美国FDA批准，且仍是目前唯一有效可在缺血性脑卒中超急性期改善临床预后的药物阿替普酶的禁忌症中包括一些临床、影像学及实验室的异常。部分禁忌症是有争议的。各国的卒中专家认为部分禁忌症是“相对”的；另一些是“绝对”本AHA/ASA科学声明写作组认为AHA/ASA急性缺血性卒中血管内治疗指南联合本研究报告，能帮助临床医生对急性缺血性卒中患者的治疗及治疗决策一、简介年龄18岁及以上的患者，3小时内推荐静脉阿替普酶治疗，年轻及80岁以上都适用。老年是卒中不良预后的预测因素，但也未能改变溶栓治疗带来的获益。即使在老年患者中，预后差，死亡率高及出血风险也比年轻患者略高一些。但与对照组相比，阿替普酶仍是改善所有患者3个月预后的推荐治疗。（I类推荐，A级证据）阿替普酶的有效性及安全性在儿童（新生儿、儿童及年龄小于18岁的青少年中）不推荐。（IIb类推荐，B级证据）二、年龄问题-推荐原FDA批准的阿替普酶说明中有一条警示，即在治疗NIHSS评分>22分的患者中应“谨慎”。主要基于重症卒中患者本身的出血转化风险高症状严重的卒中患者，建议发病3小时内进行溶栓治疗。虽然这些患者的出血风险增加，但仍可获得显著获益（I类推荐，A级证据）对于患者症状轻，且非致残性症状，若发病3小时时间窗内可考虑静脉阿替普酶治疗。对于轻症但可能致残的卒中患者，由于临床疗效肯定，临床医师可考虑静脉阿替普酶治疗（I类推荐，A级证据）对于轻症且非致残性症状的卒中患者，发病3小时内可考虑治疗。治疗需考虑可能的获益与风险。有必要进一步研究这部分患者的风险获益比（IIb推荐，C级证据）三、卒中严重程度及NIHSS评分-推荐中重度缺血性卒中患者，即使早期出现症状改善但仍有神经功能缺损，经过检查者判断仍有可能遗留残疾，仍适用静脉阿替普酶治疗。（IIa类推荐，A级证据）发病至治疗时间仍是影响预后的主要因素，为了随访有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗是不合适的（III类推荐，C级证据）四、快速缓解的卒中-推荐最后正常时间至静脉阿替普酶治疗时间估计应小于3小时为合适的溶栓患者（I类推荐，A级证据）若患者年龄小于80岁，无糖尿病及既往卒中史，NIHSS<25分且不服用任何口服抗凝药物，头颅影像未发现缺血损伤面积小于1/3的大脑中动脉区域的，也适用3-4.5小时的静脉阿替普酶治疗时间窗（I类推荐，B级证据）在时间窗内，应尽早治疗，预后越好（I类推荐，A级证据）0-4.5小时时间窗内符合静脉溶栓治疗适应症的患者，不应因肺部检查等延误静脉溶栓治疗的时间（III类推荐，C级证据）五、发病时间-推荐静脉阿替普酶治疗不适用于急性颅内出血的患者（III类证据，C级证据）急性颅内出血包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、脑室内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、急性脑梗塞的出血转化等六

、头颅CT提示急性颅内出血-推荐七、妊娠及围产期-推荐缺血性卒中静脉阿替普酶可考虑用于中重度卒中，权衡阴道出血风险，仍可能获益的患者（Iib类推荐，C级证据）静脉阿替普酶的有效性及安全性在分娩后早期也尚无报道（Iib类推荐，C级证据）紧急妇产科医生及新生儿科医生会诊，有利于母亲和胎儿的处理（I类推荐，C级证据）八、血小板-推荐目前尚不推荐若血小板<100000mm3

，INR>1.7，APTT>40s，或PT>15s的患者使用静脉阿替普酶。（III类推荐，C级证据）由于人群中血小板或凝血异常异常少见，因此急诊静脉阿替普酶治疗不应等待出凝血检验结果，除非有可疑的病史（Iia类推荐，B级证据）九、出血倾向或凝血障碍-推荐易出血倾向的病因包括肝硬化、末期肾病（ESRD）、血液系统肿瘤、维生素K缺乏、败血症、抗心磷脂抗体综合征及遗传性疾病在已知血液疾病的卒中患者中运用静脉阿替普酶是否有效尚依据不足。在一些病例中，出血风险及潜在获益可个体化考虑急性卒中患者静脉阿替普酶的安全性及有效性在既往有出血倾向或凝血障碍的患者中尚不明确。静脉阿替普酶可个体化考虑。（Iib类推荐，C级证据）十、抗凝药物的使用-推荐静脉阿替普酶可用于曾服用华法林但INR≤1.7的患者（IIb类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不适用于服用华法林但INR>1.7的患者（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不适用与24小时内曾使用过低分子肝素的患者，不论是预防剂量或是治疗剂量（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶是否适用于直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，目前尚不明确，但可能是有害的（III类推荐，C级证据）静脉阿替普酶不推荐用于正在服用直接凝血酶抑制剂或者直接Xa因子抑制剂的患者，除非实验室指标如aPTT,INT，血小板计数，ECT，TT及直接Xa因子活性检测均正常或最后一剂服用时间已超过48小时的患者（假设肾代谢功能正常）十一、14天内大手术史-推荐此条禁忌症主要是出于手术部位或系统性出血的风险考量的，目前尚没有A级或B级证据支持此条禁忌症。文献回顾发现少数研究支持大手术是静脉溶栓的绝对禁忌症因此临床医生必须充分权衡静脉阿替普酶的获益与潜在手术部位出血的风险。若考虑可能手术部位出血是可控的，则仍然可在经筛选的患者中进行溶栓治疗手术后14天内可考虑急性缺血性脑梗塞的静脉溶栓治疗，但需要谨慎考虑手术部位出血的风险与减少卒中带来的神经损伤的获益。（IIb类推荐，C级证据）另外，本报告有关于颅内及脊髓手术的详细说明十二、14天内重大外伤史及3个月内严重头部外伤史-推荐急性缺血性卒中患者近期重大外伤史（14天内），因谨慎考虑静脉阿替普酶治疗，需要权衡伤口处出血风险以及缺血性卒中的严重程度及致残程度（IIb类推荐，C级证据）急性缺血性卒中患者若近期严重头部外伤史（3个月），是静脉溶栓禁忌症（III类推荐，C级证据）严重外伤后的颈动脉夹层并非静脉阿替普酶使用的禁忌症严重头部外伤史可能存在出血风险，因此不推荐静脉阿替普酶治疗创伤后梗塞十三、心脏情况-推荐急性心肌梗死或近期心肌梗死史（病前3个月内）急性缺血性卒中和急性心肌梗死可能为并发症，可先静脉阿替普酶治疗脑梗死，再行经皮冠脉成形级支架置入术（Iia类推荐，C级证据）近3个月内心脏梗死病史的急性缺血性卒中患者，静脉阿替普酶可治疗非STEMI心梗（IIa推荐，C级证据），STEMI且右壁或下壁心梗（IIa推荐，C级证据）的患者，以及近期STEMI相关的左前壁心肌梗塞（Iib推荐，C级证据）十三、心脏情况-推荐心包炎重症缺血性卒中可能合并严重残疾级急性心包炎，可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）。且需要心内科急会诊对于轻中症缺血性卒中，可能遗留轻度残疾，合并急性心包炎，静脉溶栓治疗的获益并不明确（IIb类推荐，C级证据）感染性心内膜炎急性缺血性卒中的患者若伴有感染性心内膜炎，则不建议静脉溶栓治疗，可能增加颅内出血风风险（III类推荐，C级证据）左心血栓急性重症缺血性卒中若可能出现严重残疾且已知左心室或左心房血栓可予静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）中度卒中患者可能遗留轻度残疾，若已知左心室或左心房血栓，予以静脉阿替普酶治疗的净获益不确定（Iib类证据，C级证据）十四、3个月内颅内/脊髓手术史-推荐急性缺血性卒中且3个月内有颅内/脊髓手术史的患者，静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类推荐，C级证据）对于近期颅内或脊髓手术史而又伴有大血管闭塞的卒中患者更推荐机械取栓十五、3个月缺血性卒中史-推荐急性缺血卒中患者若近期<3个月曾有缺血性卒中史，再予以静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类证据，B级证据）症状性出血风险可能增加，且可能与死亡率致残率相关，但目前缺乏循证报道（IIb类证据,B级证据）对于符合溶栓适应症的患者，需要权衡其潜在风险以及患者溶栓治疗可能的获益，再行决定（I类证据，C级证据）十六、21天内内脏活动性出血或消化道/泌尿道出血史-推荐据目前文献报道静脉阿替普酶治疗既往消化道/泌尿道出血的患者中相对安全，因此可考虑（IIb类推荐，C级证据）患者若存在消化道肿瘤结构或近期21天内的出血事件，则考虑出血风险较高，静脉阿替普酶治疗可能有害（III类推荐，C级证据）十七、7天内非可压迫部位血管穿刺史-推荐基于专家共识，7天内的非可压迫部位的动脉穿刺史是静脉阿替普酶治疗的禁忌症急性缺血性卒中患者若7天内非可压迫部位血管穿刺史，予以静脉阿替普酶的安全性级有效性尚不确定（IIb类推荐，C级证据）十八、未控制高血压、高血压危象，复测血压或需要紧急降压-推荐静脉阿替普酶适用于降压药物将血压控制的患者（低于185／110mmHg），临床医师需在开始静脉溶栓前平稳控制血压（I类推荐，B级证据）若予以药物降压，临床医师需要在静脉阿替普酶治疗前将血压降低至180/105mmHg，且在静脉阿替普酶治疗后24小时内维持在这一水平（I类推荐，B级证据）十九、颅内出血史-推荐在脑微出血的患者中，静脉阿替普酶并不增加症状性颅内出血的风险，因此静脉阿替普酶治疗适用于此类患者（IIa类推荐，B级证据）对于既往脑出血的患者来说，静脉阿替普酶治疗可能是有害的（III类推荐，C级证据）FDA修改了适应证，去除“脑出血史”为禁忌症，仅“近期”颅内出血认为需要慎用。但FDA史如何定义“近期”尚不明确二十、未破裂颅内动脉瘤-推荐急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（<10mm）未破裂动脉瘤，仍可进行静脉阿替普酶治疗（IIa类推荐，C级证据）静脉阿替普酶的风险级有效性在巨大未破裂或不稳定颅内动脉瘤患者中的依据目前尚不确定（IIb类推荐，C级证据）廿一、颅内血管畸形-推荐急性缺血性卒中患者若伴发未破裂或未治疗颅内血管畸形，则静脉阿替普酶治疗的安全性及风险尚不明确（IIb类推荐，C级证据）由于此类患者出血风险增加，静脉阿替普酶治疗可适用于重症神经功能缺损的患者。溶栓治疗可能缓解高风险死亡率级致残率，但带来高出血风险（IIb类推荐，C级证据）廿二、颅内肿瘤-推荐急性缺血性脑梗塞的患者若伴有非中轴的颅内肿瘤，可推荐静脉溶栓治疗（IIa类推荐，C级证据）静脉阿替普酶治疗缺血卒中患者若伴有中轴肿瘤可能是有风险的（III类推荐，C级证据）颅内转移瘤的症状性颅内出血风险显著增加，在肾细胞瘤最多见、胆管癌和黑色素瘤中少见。最终，组织学、部位、肿瘤基线出血风险均应纳入考量廿三、合并其他危重疾病-推荐肾病终末期予以血液透析的患者，若aPTT正常，仍推荐静脉阿替普酶治疗（I类推荐，C级证据）患者既往有认知障碍仍可从静脉阿替普酶治疗获益（IIb推荐，B级证据）需个体化考虑预期寿命、病前功能后判断阿替普酶治疗能带来的临床获益阿替普酶在恶性肿瘤患者中的安全性及有效性上不明确（IIb类推荐，C级证据）。患者若预期寿命超过6个月则仍能从静脉阿替普酶中获益，但需注意凝血障碍，近期手术史及系统性易出血体质等禁忌症廿四、病前残障-推荐静脉阿替普酶溶栓治疗适用于病前功能残障mRS>2分的患者，但需考虑一项相关因素（包括生活质量、社会支持、居住地、阿替普酶治疗后的护理、患者及家属的意愿以及康复目标等）（IIb级推荐，B级证据）廿五、血糖-推荐

静脉阿替普酶适用于患者血糖>50mg／dl（I级推荐，A类证据）临床医生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表现的症状，需在静脉溶栓前监测血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管原因造成的神经功能缺损（III级推荐，B级证据）急性缺血性静脉阿替普酶治疗是若发现基线血糖>400mg/dl应先纠正血糖，之后若仍有神经功能缺损可予以静脉溶栓治疗（IIb推荐，C级证据）廿六、以惊厥起病的卒中-推荐静脉阿替普酶可用于以惊厥起病的急性期卒中患者，若有证据认为肢体功能障碍来自于卒中，而非发作后现象（IIa类推荐，C级证据）静脉阿替普酶治疗适用已经有轻中度早期缺血改变（而非单纯低密度病灶）的患者（I类推荐，A级证据）不推荐静脉阿替普酶治疗在CT上已显影广泛低密度的患者（III类推荐，A级证据）廿七、早期大面积脑梗死体积、大范围缺血性梗塞、基于ASPECTS评分的早期缺血改变及1/3原则-推荐廿八、糖尿病出血性视网膜病变和/或其他出血性眼科疾病-推荐既往有糖尿病出血性视网膜病变或其他眼科出血情况史的急性缺血性卒中患者仍适用静脉阿替普酶治疗。但存在视力丧失的风险，需要权衡阿替普酶可减少的神经功能缺损的获益（IIa类推荐，B级证据）廿九、疑似SAH的治疗前评估-推荐静脉阿替普酶治疗禁止用于临床症状及体征均提示SAH的患者（III类推荐，C级证据）三十、基于ECASS-3研究延长治疗时间窗的排除标准-推荐静脉阿替普酶应严格在符合ECASS-3标准的患者中筛选后才能在3-4.5小时时间窗内使用（I类推荐，B级证据）时间窗3-4.5小时且>80岁的患者，静脉阿替普酶治疗是安全有效的（IIa推荐,B级证据）时间窗在3-4.5小时的患者既往服用华法林且INR<1.7，静脉阿替普酶是安全的且可能有效（IIb推荐，B级证据）时间窗在3-4.5小时基线NIHSS评分>25分的急性缺血性卒中患者，静脉阿替普酶治疗不一定获益（IIb推荐，C级证据）时间窗在3-4.5小时的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，静脉阿替普酶可能与0-3小时时间窗内同样有效（IIb推荐，B级证据）卅一、争议问题-推荐醒后卒中/发病时间不详的卒中静脉阿替普酶不推荐用于醒后卒中或最后正常时间超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）静脉阿替普酶不推荐用于发病时间不明或发病时无人见证或最后正常时间已经超过3或4.5小时的患者（III类推荐，B级证据）除非临床研究，否则即使经影像学筛选的醒后卒中或发病时间不明的患者也不推荐使用阿替普酶治疗（III类推荐，B级证据）经期或阴道出血静脉阿替普酶治疗可用于缺血性卒中急性期，即使是在经期的妇女，只要既往无阴道出血也适用。但应该告诉患者可能由于阿替普酶治疗，月经量增加（IIa类推荐，C级证据）近期或活动性阴道出血的患者，应该权衡静脉阿替普酶可能获益及重度失血的风险，且需排除临床重度贫血或低血压的情况，仍可以考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）近期或活动性阴道出血且临床伴有严重贫血的患者，应请妇产科急会诊相关情况以及是否适用静脉阿替普酶。（IIa类推荐，C级证据）患者为月经期或阴道活动性出血的若予阿替普酶治疗，应24小时内监测阴道出血情况（I类推荐，C级证据）卅一、争议问题-推荐卅一、争议问题-推荐心脏肿瘤重症急性缺血性卒中患者可能出现严重残疾且合并心房黏液瘤，可考虑静脉阿替普酶治疗（IIb类推荐，C级证据）已知或疑似主动脉弓夹层、颈部血管夹层已知或疑似主动脉弓夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗并不推荐，可能是有害的（III类推荐，C级证据）已知或疑似颅外颈动脉夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗在4.5小时时间窗内是安全的，可考虑使用（IIa类推荐，C级证据）已知或疑似颅内动脉夹层合并急性缺血性卒中的患者予以静脉阿替普酶治疗的出血风险和有效性尚不明确（IIb类推荐，C级证据）卅一、争议问题-推荐7天内腰穿：静脉阿替普酶治疗可考虑用于7天内进行过腰穿的急性缺血性卒中的患者（IIb类推荐，C级证据）癔症/转换症状/疑似卒中：在疑似卒中的患者中，症状性颅内出血的风险非常低，因此，推荐不应延误治疗，之后可继续明确其他病因诊断（IIa类推荐，B级证据）实验室条件／血管内治疗/卒中综合征：静脉阿替普酶治疗可用于心源性卒中或脑血管造影的过程中，可根据常规适应症判断（IIa类推荐，A级证据）卅一、争议问题——推荐无自知力患者的知情同意美国卫生及人类健康部及FDA，世界卫生组织均支持在无能力签署知青同意书的患者支持使用静脉阿替普酶治疗，即使在时间窗内无法得到有效的知情同意在急诊室，若患者无自知力，且无法获得即可法律授权的知情同意，可先对符合适应症的患者行静脉阿替普酶治疗（I类推荐，C级证据）。书面告知静脉阿替普酶治疗的风险及获益，可有助于决策及获得知情同意（IIa类推荐，