工艺用水设计

工艺用水设计、运行、维护与验证

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概述

工艺用水在药品生产中的重要性

工艺用水在药品生产中使用广泛，药品生产原料之一。工艺用水的质量是影响药品质量的重要因素之一。工艺用水的质量标准

药品生产工艺用水的等级：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水2

工艺用水质量标准

饮用水

饮用水（potablewater/citywater）——符合环境卫生要求(生活饮用水卫生标准GB5749-85)，无大肠杆菌，菌落数<500CFU/ml。通常指自来水、井水或泉水，又称为源水、原水。是制备纯化水的水源。《中国药典》规定：

饮用水不能直接用作制剂制备或试验用水。工艺用水系统概述3

工艺用水质量标准

纯化水（PW）——符合饮用水的要求，又符合药典化学指标的要求。

比如：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数<100CFU/ml）。不控制内毒素、总有机碳。USP：内毒素不控制、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；EP：内毒素<0.25EU/ml、总有机碳<0.5mg/L、微生物<100CFU/ml；同时不得检出大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单孢菌。PW欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述4

工艺用水质量标准

注射用水（WFI）——符合纯化水的要求，微生物限度（细菌、霉菌、酵母菌总数<10CFU/100ml）细菌内毒素<0.25EU/ml。

强调：美国USP、欧盟EP对于注射用水要求必须检验总有机碳（TOC）项目。总有机碳控制在一个低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。TOC从宏观上反映了水中污染的水平

WFI欧、美、中现行药典规定质量标准对比工艺用水系统概述5

工艺用水质量标准

灭菌注射用水——符合注射用水的要求，并符合注射剂项下的有关规定。

用于细菌内毒素检验用水、灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。工艺用水系统概述6

工艺用水的选择使用

工艺用水的选用原则

工艺用水系统概述7

工艺用水的选择使用

工艺用水的应用

饮用水：生产原料药及设备清洁的最低要求纯化水：非无菌制剂、无热原要求的吸入剂、眼科用药、局部用药、化妆品。但一些有热原控制要求的眼科手术用药/吸入剂则应使用注射用水。注射用水：注射剂的生产、制备无菌注射用水、注射剂直接接触药品设备和零部件清洁后的最终淋洗。如果蒸汽与注射剂的容器基其生产设备直接接触，则其冷凝水应符合WFI的质量标准。

工艺用水系统概述8

工艺用水系统的设计

工艺用水制备系统的设计

工艺用水制备的基本方法

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工艺用水制备系统设计

纯化水的制备离子交换、电渗析、超滤、反渗透、蒸馏法等等。纯化水制备单元设计

原水贮罐原水泵药箱计量泵机械过滤器活性碳过滤器软化工艺用水系统的设计10

工艺用水制备系统设计纯化水制备单元设计

精滤高压泵反渗透主机一级纯化水箱一级纯化水泵二级纯化水箱二级纯化水泵紫外线杀菌器巴斯德灭菌器工艺用水系统的设计11

工艺用水制备系统设计纯化水系统制备的特殊要求

微生物控制防止污染定期消毒工艺用水系统的设计12

工艺用水制备系统设计

注射用水的制备新版GMP检查评定标准中，对水系统的要求（关键项目）：3401:纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；3402:注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。总之，可归纳为两个重点：如何使水质符合药典及生产工艺要求？如何在储存、输送及使用中使水质不变质？工艺用水系统的设计13

工艺用水制备系统设计

注射用水的制备

美国FDA对注射用水系统的几个原则：-注射用水系统微生物不得超过警示限量10CFU/100ml；-建议注射用水取样量为100-300ml，不得小于100ml；-必须关注水的预处理，定期监测原水质量。工艺用水系统的设计14

工艺用水制备系统设计注射用水制备单元设计

多效式蒸馏水机蒸汽压缩式蒸馏水机多效式蒸馏水机与蒸汽压缩式蒸馏水机的相同点：

-蒸馏方式

-水质符合质量标准-有效去除内毒素、TOC

-材料相似工艺用水系统的设计15

工艺用水制备系统设计多效式蒸馏水机

工作原理流程图工艺用水系统的设计16

工艺用水贮存与分配系统设计总体要求

正确设计贮水和水分配系统是非常关键的。

将水质保持在可接受限度内以所需的流速和温度将水送到使用点成本和操作费用最低工艺用水系统的设计17

工艺用水贮存与分配系统设计关键项目和参数设计

流速1m/s管道倾斜度0.5%以上表面抛光小于粗糙度0.76um贮存温度80℃以上保温/70℃以上保温循环

保持正压清洗消毒无裂缝臭氧消毒工艺用水系统的设计18

工艺用水贮存与分配系统设计关键项目和参数设计

符合现行标准CP/EP/USP呼吸口过滤器0.5%以上排出系统空气隔断装置工艺用水系统的设计19

工艺用水贮存与分配系统设计典型的纯化水贮存及分配方式

热循环贮存系统热贮存，并在冷的环路系统中循环的系统臭氧和紫外灯配合使用消毒的冷循环系统工艺用水系统的设计20工艺用扯水贮存掏与分配惯系统设短计热循环与贮存系吓统纯化水骨持续保擦持在70℃以上贮已存和循旱环分配各工艺使曾用点为低匪温的位置书安装热交钳换器需要安装员可将温度阴控制在80-9碗5℃之间的热古消毒装置工艺用贿水系统斑的设计21工艺用板水贮存死与分配咱系统设址计热贮存耕，并在暴冷的环垂路系统尼中循环贡的系统通过验证饱或趋势分狸析的数据巷，对系统宗进行定期得热水（80-95℃之间）消毒纯化水郊贮存在本大于70℃的环境惕里，在乡丰小于25℃的环境下循环纯化水经副加热到70℃后再回到沾贮罐中贮乡丰存工艺用水诞系统的设奔计22工艺用水搏贮存与分奥配系统设惑计臭氧和紫陈外灯配合档使用消毒北的冷循环灿系统纯化水关贮存和集分配在旧不大于25℃的环境败中贮罐上颈或循环饼系统中寺安装臭绿氧消毒蠢装置，嘱长期运侧行在输送储泵后用要紫外灯宇去除臭搅氧残留动。通过田验证数庙据确定宿，定期用四臭氧对霜环路进历行消毒工艺用矩水系统泛的设计23工艺用水按贮存与分封配系统设种计注射用水邮贮存及分滨配的基本累型式热循环（70-8以0℃）袜热贮存和洲热循环晋分配冷循环奥（4-1网0℃）冷贮存震冷分配工艺用水辅系统的设林计24工艺用顿水贮存搜与分配渗系统设净计注射用水蔑系统设置逮的其他要门求需要有购效控制淡微生物败生长须维持70℃以上，按80℃以上要椒求来设室计该系统书始终处青于热处讲理状态工艺用水饰系统的设爹计25工艺用露水系统斤内各单归元的设母计工艺用纲水系统吼内各单森元的设堆计包括学：工艺用水爸贮罐容量/类型/位置/污染控制/呼吸器工艺用剃水管道流速/坡度/盲管/消毒灭菌洗方式/安装形阳式循环泵对泵的要类求/选择换热器结构形酱式/压力/验证工艺用唐水使用明点验证/防回流/阀门系统过柔程检测鱼与控制电导率/水位/温度/压力/TOC喊/安全阀/流速工艺用村水系统烘的设计26工艺用水网系统材料阳与安装方篮法工艺用水床系统材料挥的选择与砖安装兼容性耐受温度/消毒无浸出物耐腐蚀316冶L/P抵P/P痕FA管件和阀邻门联接方寒法焊接/法兰管材内表叹面抛光粗糙度遵小于0.8u巷m系统清洁糊与钝化平均2.0栗-3.片0nm的铬氧雷化膜工艺用于水系统啄的设计27工艺用水谷系统验证法规要求中国GMP新版GMP检查评定恒标准，570抄1：“企业聪应有验证邪总计划，俘进行药品合生产验证宜，应根据督验证对象糠建立验证帆小组，提戒出验证项长目，制定零验证方案纱，并组织提实施”28工艺用水警系统验证鸭的目的工艺用水掏系统验证底的目的：在于使浑用数据犬文件来鼓证实整墙个制药计工艺用殿水系统剂能够按积照设计决的要求牺进行可草靠的生孤产操作喜，从而腾为生产芦提供稳团定质量沃的工艺绪用水。考验该水版处理系统弹在未来可惑能发生的剪种种情况萍下，有能澡力稳定地拘供应规定它数量和质荐量的合格低用水。工艺用水酿系统的验艇证29工艺用水功系统验证些主方案（VM案P）VMP的内容概述政策方针森及要素组织和月职责水系统验跑证活动工艺参数鼠及控制标绘准VMP框架文档说峰明风险分析变更控制术语表附录工艺用水永系统的验玻证30VMP的耗内容概述范围/内容/水系统父种类/位置/生产相捐关信息政策方针转及要素认识/类型/内容要态求组织和煎职责分工/职责描哀述/审批工艺参数筝及控制标采准VMP/金PW/W满FI/V崖P/控制标准VMP框架验证系税统/分类文档说互明文件名称稀、编码、逗存放位置渔等风险分析风险分汉析的要托求变更控制变更控制减执行的政讽策术语表确认/验证所梦涉及的民定义附录图、表、航咨询公司庄信息等工艺用缺水系统磨的验证31风险分析分析工眼具基本风险伟管理简明缺方法非正式风年险管理危害分析捕和关键控花制点（HAC猎CP）危害操作摩分析（HAN忍OP）失败模式锹与影响分陶析（FMEA）失败模踏式、影侦响及关积键分析轿（FMEC揉A）过失树朋状分析钥（FTA）初步危熄害源分仪析（PHA）风险分析角和筛选辅助的板数理统句计工具VMP妨---风险分享析工艺用水戒系统的验那证32工艺用水斗系统的验就证风险分笑析：失败纱模式与渐影响分雁析工具概（FM裳EA）方法：设许定风险系衬数值，对届注射用水罪系统单元片的各部分狠进行F、惠G、P三个因素的霜风险系数胁评估：F：发筹生不合榆格的频情率，G旺：不合灰格的严泉重性，宣P：察渴觉不合恼格的可棉能性F、G、蒜P系数值数：1—5标准：F、G、钻P系数允齐许值：1尽—4，F跑*G*P希的值允许曲15以内首；任何一批个风险均曾不应等死于或超耍过4，充总风险糟不得超像过15册，反之豪则都应膜该进行风险追币踪。风险分析举例VMP牢---风险分幻玉析33工艺用容水验证篮要点工艺用恶水系统桶的验证设计确我认（DQ）的要点设计文路件确认主要组件垃的确认关键仪垄表的确剃认施工程序仆的确认系统功能讯的确认人员的恼确认偏差报攻告34工艺用水辣验证要点工艺用水葡系统的验可证DQ需要的鉴文件URS、设计说惭明系统流程夜图管道平面敞布置图设备清逆单系统功能姨的确认仪表清单35工艺用阿水验证钟要点工艺用辨水系统并的验证安装确全认（IQ）的要点文件确认系统流程亲图和系统钻布局图的响检查系统组件塌结构的检刚查仪器仪表锄校准的检狐查材料和麻表面抛追光的检晌查死角和贡排放能村力的确雨认管道脱脂肯钝化公用设滴施的确婶认控制系活统硬件晒组件、茂软件配核置的检叨查确认人员的确甘认36工艺用乡丰水验证弊要点工艺用水榆系统的验岁证运行确认俗（OQ）的要点验证仪鸽器校准肝的确认人机界销面的确域认运行的确害认报警和联班锁检查生产参数果的确认用水高峰子流量的确杂认系统消案毒/灭菌的确味认人员的确符认37工艺用劳水验证钟要点工艺用水台系统的验嗽证运行确览认（OQ）的重点目驴标系统是荐否在都蹄允许的第范围内泥适当运执行停机报东警功能匹是否正符常出现故障胶后，这个挖系统是否纹自动进入颈安全模式这个系统浅是否能正佛确记录故牺障情况这个系统吐是否能在载故障后重愉新动作最差状况停电/供水异常/突发故障披等等38工艺用肺水验证政要点工艺用水忠系统的验食证性能确赠认（PQ）的要点在IQ、OQ完成并合锅格的前提轮下进行，PQ分三个懒阶段进炕行阶段Ⅰ2-4周筛每点隆每天取般样阶段Ⅱ2-4周每扔点每天取办样阶段Ⅲ一年桑每熄点每周岗取样大肠杆菌逮、沙门氏咐菌、铜绿描假单孢菌精必须检39工艺用水仅系统的验锤证验证报告笨：包括全部纵信息的独处立文件。包括：阶段性报络告每一阶墓段的分析数据分但析、缺艰陷分析午、偏差签分析变更控制附录技术文材件/校正方案/报告/维护方案/设备日志/培训记艰录/相关照片/系统或系去统某个部斧分可能必裁须附加的语验证计划再验证工艺用水香验证要点40工艺用从水系统帆的日常贱检测管能理水系统夹的操作网规程操作规划程/维护规程/维护计躁划/纠正措扶施日常检测冲管理的重拢点-检测项变目-原水的质砍量-定期质量猪评价工艺用水欢系统的日崇常