急性白血病的治疗和进展

急性白血病的治疗和进展第1页，共79页，2023年，2月20日，星期一第一节概述定义：是由于造血祖细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血祖细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。第2页，共79页，2023年，2月20日，星期一临床表现：（一）正常血细胞减少症状

1.感染

2.出血：多发性

3.贫血：进行性第3页，共79页，2023年，2月20日，星期一（二）白血病细胞增多症状

1.淋巴结和肝脾肿大

2.骨骼和关节：胸骨下段压痛

3.眼部：粒细胞肉瘤（绿色瘤）第4页，共79页，2023年，2月20日，星期一4.口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀5.中枢神经系统6.睾丸第5页，共79页，2023年，2月20日，星期一

AL的诊断标准：除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼红细胞≥50％ANC原、幼红细胞＜50％ANC原始细胞≥20％NEC原始细胞＜20％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始细胞＜20％ANC原始细胞≥20％ANCANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞骨髓增生活跃以上骨髓增生减低或重度减低骨髓活检第6页，共79页，2023年，2月20日，星期一第二节发病机制病因包括放射、化学、病毒、遗传学因素等白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位目前认为有两类基因突变在白血病的发病机制中起重要作用：

Ⅰ：第一类突变累及酪氨酸激酶，如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因

Ⅱ：第二类突变累及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突变第7页，共79页，2023年，2月20日，星期一“多次打击”学说（阶梯式发病机制）对小鼠模型的研究提示，上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常，两者合并作用方可导致白血病的发生：①在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML”急变“②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常③在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。第8页，共79页，2023年，2月20日，星期一

总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程第9页，共79页，2023年，2月20日，星期一第三节WHO分型急性髓系白血病(AML)分类伴有重现性遗传学异常AML：

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其变异型

AML伴有11q23(MLL)异常伴有多系发育异常AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%第10页，共79页，2023年，2月20日，星期一治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型

拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型）

其他不另作分类的AML（FAB分类）微分化AML(M0)；无成熟迹象AML(M1)；

有成熟迹象AML(M2)；急性粒单核细胞白血病(M4)；

急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)；

急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)；

急性巨核细胞白血病(M7)；急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)；

急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化；粒细胞肉瘤；

非单一系别急性白血病第11页，共79页，2023年，2月20日，星期一急性淋巴细胞性白血病前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤（前体B-ALL/B-LBL）：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为B系，CD19、CD22、CD79a、CD10阳性，TdT＋。占ALL中的80％-85％。前体T-ALL/T-LBL：细胞形态学如L1或L2，免疫表型为T系，CD3、CD7、CD4、CD8阳性，TdT亦可＋。占ALL中的15％-20％。

（WHO将L3型归入成熟B细胞肿瘤中）第12页，共79页，2023年，2月20日，星期一WHO分类的特点和与FAB分类的区别：①WHO分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种；②WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从30％降为20％，并取消FAB分类中的MDS-RAEBt，将其划入“伴有多系病态造血的AML”；第13页，共79页，2023年，2月20日，星期一③当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞＜20％，也应诊断为AML；④由于MDS演化的或有类似于MDS特点的AML与原发、无明显骨髓增生异常特点的AML有明显不同的生物学和临床特征，因此将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS分别单独划分为WHO-AML分类的一个独立亚类；第14页，共79页，2023年，2月20日，星期一⑤骨髓中幼稚淋巴细胞＞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称；幼稚淋巴细胞≤25%称为原始淋巴细胞淋巴瘤；

FAB分型中的L3与Burkitt淋巴瘤的白血病期相对应，直接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。第15页，共79页，2023年，2月20日，星期一第四节AML的治疗进展

第16页，共79页，2023年，2月20日，星期一RISKSTATUSCYTOGENETICSMOLECULARABNORMALITIESBetter-riskt(8;21);inv(16);t（16;16）;t(15;17)NormalcytogeneticswithisolatedNPM1mutationIntermediate-riskNormal;+8only;t(9;11)only;Otherabnormalitiesnotlistedwithbetter-riskandpoorriskcytogeneticsandmolecularmutatioons

C-KITinpatientswitht(8;21)orinv(16)Poor-riskComplex(≥3abnormalities);-5;-7;5q-7q-;Inv(3);t(3;3);t(6;9);t(9;22);Abnormalitiesof11q23,excludingt(9;11)NormalcytogeneticswithisolatedFLT3-ITDmutations一、危险分层第17页，共79页，2023年，2月20日，星期一

CR率低危80~90%，高危40~60%5年DFS低危50~70%，高危10~20%诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长CR患者复发率50~80%初治难治率10~20%难治复发者OS率<10%

二、目前AML的治疗水平第18页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、AML诱导治疗(<60岁)第19页，共79页，2023年，2月20日，星期一蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2×3天(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2,连续静输×7天报道CR率60％~85％说明：①<50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA方案优于DA方案；

②方案中还可加用VP16、6TG等，但CR率无明显提高。

第20页，共79页，2023年，2月20日，星期一Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。Wiernik等以多中心研究结果证明对≤50岁患者，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70％比59％)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(＞50×109/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长；但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。Ida的优势第21页，共79页，2023年，2月20日，星期一大剂量AraC诱导治疗研究者例数CR率SD组HD组远期疗效SD组HD组ALSG30174％71％MRD12月45月SWOG72358％55％4年EFS24％34％注：ALSG:SD100mg/m2/dd1-7HD3g/m2/12hd1、3、5、7SWOG：SD200mg/m2/dd1-7HD2g/m2/12hd1-6第22页，共79页，2023年，2月20日，星期一成人AML诱导治疗

CR率与细胞遗传学改变的关系

低危中危高危研究组n

CR%nCR%nCR%MRC289908538413057SWOG121842787618455GOELAM4887226763658CALOB177888006714732

第23页，共79页，2023年，2月20日，星期一四、AML的缓解后治疗现在认为影响AML患者预后的主要因素包括:①年龄;②白细胞数;③是否继发于MDS,是否治疗相关的AML;④细胞遗传学异常的类型。

因此,当前的治疗方向,应当是结合诱导治疗方案，针对不同患者,采取个体化的治疗。第24页，共79页，2023年，2月20日，星期一标准剂量AraC诱导治疗后第25页，共79页，2023年，2月20日，星期一HD-AraC诱导治疗后第26页，共79页，2023年，2月20日，星期一诱导缓解后第27页，共79页，2023年，2月20日，星期一1994年以来，多疗程（3～4）HDAC

成为60岁以下、具有良好或中危细胞遗传学患者的标准巩固治疗。CALGB的一项临床试验为此提供了依据。试验比较了Ara-C三个剂量组——100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4年DFS为44%（未按细胞遗传学分组），治疗相关死亡率为5%，严重神经毒性发生率为12%。其后进行的分析显示，应用HDAC巩固治疗的患者，其DFS在细胞遗传学良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）组分别为60%、30%和12%，与SWOG的试验结果相近。第28页，共79页，2023年，2月20日，星期一目前就细胞遗传学良好患者缓解后治疗的优选方案上尚未达成一致。对于该组患者，多疗程高剂量的巩固治疗或一疗程HDAC巩固治疗后行Auto-HSCT均可得到良好的生存率（50%～65%）。一些因素如年龄、合并症和初诊时的疾病特征包括高白细胞计数（50000/μl)、达到缓解的诱导化疗疗程数等在巩固治疗的决策中均起重要作用，同样也需考虑生育能力和挽救治疗的问题。需两个疗程化疗才达到缓解的患者是复发的极高危人群，应考虑进入临床试验，如可能亦可将Allo-HSCT作为首选的巩固治疗。第29页，共79页，2023年，2月20日，星期一对于细胞遗传学中危患者，选择同胞或自体干细胞移植是适合的，AML小组成员在这一点上达成一致。在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常的患者Allo和AutoHSCT的4年DFS分别为48.5%和45%。也可选择临床试验或HDAC进行巩固治疗。第30页，共79页，2023年，2月20日，星期一对于细胞遗传学高危、或继发性AML及有MDS病史者，应采取Allo-HSCT（同胞或无关供者）或临床试验。第31页，共79页，2023年，2月20日，星期一成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关系

细胞遗传学分组MRCECOG/SWOGCALGB预后良好65%56%64%预后中等41%38%35%预后不良14%12%26%

第32页，共79页，2023年，2月20日，星期一0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censored

P=0.0033不同遗传学预后患者的OS比较第33页，共79页，2023年，2月20日，星期一五、老年AML的治疗老年AML诱导治疗第34页，共79页，2023年，2月20日，星期一老年AML缓解后治疗第35页，共79页，2023年，2月20日，星期一老年AML的特点

目前，老年AML的CR率≤60%，中位生存期6~12个月，5年OS率<10%.高龄是本病最重要的不良预后因素。1.多数患者一般情况差2.常合并心,肺,肝,肾等疾病3.骨髓抑制后再生能力差4.常有先期MDS病史5.常显示高危染色体核型6.MDR1+、Pgp+者多见为克服耐药,需要强烈治疗对化疗耐受差,毒性大,死亡率高第36页，共79页，2023年，2月20日，星期一老年AML采取何种剂量强度的化疗，应衡量全身状况加以斟定。通常有3种选择：①强烈化疗——使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。适用于一般情况、脏器功能良好的少数患者。②减量化疗——根据患者临床状况适当减少化疗剂量，目的是争取达到CR或PR，以延长生存。可能适宜于多数老年患者。③姑息治疗——以支持治疗为主，可加用中、低剂量化疗，包括Hu或6-MP、VP16口服，LDAraC皮下注射等。适用于伴多数高危预后因素、有明显脏器合并症的老年患者。第37页，共79页，2023年，2月20日，星期一六、AML的挽救治疗第38页，共79页，2023年，2月20日，星期一按目前AML治疗水平，有10％～20％的患者对一线标准诱导方案无效，50％～80％已经获得CR的患者早晚(多数在1年内)还要复发，这是AML治疗失败的主要原因。难治和复发AML对再治疗的耐药程度和治疗反应各不相同。处理时应考虑患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无HLA相配的骨髓供者，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。第39页，共79页，2023年，2月20日，星期一难治复发AML的挽救治疗现在没有统一的治疗方案，其疗效也不理想。常用治疗包括SD或HDAraC联合蒽环类，还可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine等，以及GO单抗、HSCT。第40页，共79页，2023年，2月20日，星期一FLAG方案介绍

用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5AraC2g/m2/d,d1-5G-CSF5㎍/kg/d,d-1至中性粒细胞恢复疗效机制：①Fludarabine的作用机制；②Fludara-bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；③G-CSF可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。

难治复发AML的疗效：CR率50%-75%

中位CR期9.9个月中位生存期13个月

第41页，共79页，2023年，2月20日，星期一七、APL的治疗第42页，共79页，2023年，2月20日，星期一急性早幼粒细胞性白血病PMLPMLRARaRARaPMLPMLRARaRARaAs2O3

ATRAAll-trans-retinolAll-trans-retinoicacidOHCOOH13-cis-RetinoicacidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoicacid14-Hydroxy-4,14-retro-retinol(AdaptedfromWarrelletal,NEngJMed,1993)APLiscurable第43页，共79页，2023年，2月20日，星期一APL诱导治疗第44页，共79页，2023年，2月20日，星期一瑞金医院的研究（2006）组别诱导方案巩固方案维持方案（共5个周期）group1ATRA共3个周期，每个周期包括以下3个序贯方案：DA、Ara-C“pulse”regimen、HAATRA,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；Group2As2O3As2O3,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；group3ATRA+As2O3ATRA,30d;As2O3,30d;then6-MP,30d；orMTX,4W；注：ATRA25mg/m2/d；As2O30.16mg/kg/d；DA：DNR,45mg/m2/d，d1-3;Ara-C,100mg/m2/d，d1-7；Ara-C“pulse”regimen：Ara-C,1.5–2.5g/m2/d，d1-3；HA：三尖杉脂碱,2–3mg/m2/d，d1-3；Ara-C,100mg/m2/d，d1-7;6-MP,100mg/d;MTX15mgqW；第45页，共79页，2023年，2月20日，星期一研究结果组别CR平均达CR时间4年OS4年EFSGroup195%40.5d83.4%45.6%group290%31dgroup395.2%25.5d98.1%94.2%结论：ATRA与三氧化砷合用，可缩短到达CR的时间，减少毒副反应，并且其复发率低于单用ATRA或ATO。第46页，共79页，2023年，2月20日，星期一APL巩固后治疗第47页，共79页，2023年，2月20日，星期一APL的挽救治疗第48页，共79页，2023年，2月20日，星期一APL的髓外复发

过去，APL的髓外白血病很少见。但自采用ATRA方案治疗以来，髓外复发比既往频见。原因可能是

①ATRA治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加；

②伴随ATRA同时使用的化疗，用药剂量通常偏低，使“庇护所”(包括CNS)内的白血病细胞不能被杀灭；

③ATRA治疗，使更多的APL患者获得长期生存。

预防性鞘注MTX和AraC，对APL患者是必需的。

第49页，共79页，2023年，2月20日，星期一如何进一步提高APL的治愈率1.尽可能在出现APL相关凝血异常之前，早期发现和诊断APL;2.诱导治疗联合使用ATRA、ATO、化疗(尤其是初诊时WBC数较高的患者)；3.使用预防性鞘注MTX和AraC，尤其是对WBC增高的患者；4.常规开展PCR检测PML/RARα,前2年每3~6个月检一次，后2年每6个月检测1次；对血液学或分子学复发的患者,选择ATO治疗。也可试用Am80、脂质体ATRA、GO单抗或其他新药；5.年龄<50岁的复发患者，可选择Allo-HSCT。第50页，共79页，2023年，2月20日，星期一AML新的治疗策略和方法研究

新的治疗策略方法应针对恶性细胞发展抗增生、诱导分化、促进凋亡、免疫调节和各种靶向治疗等综合治疗模式第51页，共79页，2023年，2月20日，星期一新的细胞毒药物①新蒽环类药物的研制：

Moflomycin，体外研究证明其对耐药细胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明显优于DNR和Adr。这与Moflomycin可防止P-gp功能的发生，以致药物的摄入增加(细胞对Moflomycin的通透性较DNR强10倍)，而排出减少(细胞内药物排出下降10倍)有关。②常用药物的结构改造：如脂质体DNR、脂质体L-asp和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(NX211)等。目前含脂质体DNR(125mg/m2×3d+IDAraC)的联合方案已从治疗难治复发病例转为一线治疗方案进行研究。第52页，共79页，2023年，2月20日，星期一③不同作用机制药物的联合应用：包括拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(topotecan，DE310等)，核苷类似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine等)，多药耐药逆转剂(CsA、PSC833)的应用。topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已广泛用于AML的挽救治疗，甚至一线治疗。

clofarabine（氯法拉滨）是腺嘌呤核苷类似物，兼有fludarabine和2-CDA的优点，用法为45mg/m2×5d，Ⅱ期临床试验治疗难治复发AML的CR率60％。troxacitabine（曲沙他滨）是L异构体胞苷类似物,对AML和CML急变有较强作用，多中心研究在进行中。第53页，共79页，2023年，2月20日，星期一

(1)针对信号传导途径的靶向治疗

①抗增殖——抑制酪氨酸激酶、法尼基转移酶活性，促进凋亡：

a.酪氨酸激酶抑制剂：主要是FLT-3抑制剂，选择性用于伴FLT-3突变(ITD或点突变)的AML患者。有几种口服FLT-3抑制剂在开发中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518已进入临床试验。

b.法尼基转移酶抑制剂：通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML复发、CML、MDS和骨髓纤维化。靶向治疗第54页，共79页，2023年，2月20日，星期一②促进分化——DNA低甲基化：主要有DNA甲基化转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂。其中Azacytidine(杂氮胞苷)和decitabine均为低甲基化药物，正在AML、MDS、CML患者中进行临床试验。③抑制血管新生：已证明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生调节因子增高，对疾病产生负影响。目前正在临床试验的药物有Thalidomide、SU5416和PTK787等。第55页，共79页，2023年，2月20日，星期一(2)针对白血病干细胞的靶向治疗①靶向白血病干细胞表面分子

CD123是可能靶点之一，Du等利用CD123抗体的单链可变区片段(Fvs)与假单胞菌外毒素的38kDa片段融合得到重组的免疫毒素,并发现该免疫毒素对CD123高表达的细胞系有显著的杀伤效果。

CD33是另一个靶点，其中研究最多的是药物Mylotarg(GemtuzumabOzogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一种人源化的CD33单克隆抗体与一种高效的化疗药物calicheamicin衍生物偶联而成。第56页，共79页，2023年，2月20日，星期一②靶向白血病干细胞内信号通路

NF-κB途径：主要有两种治疗策略,一种是使用蛋白酶体抑制剂来阻断由NF-κB调节的存活信号,另一种是利用NF-κB途径的抑制剂,来诱导AML、CML干细胞和祖细胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。

PI3K途径：③靶向白血病干细胞微环境

CD44：参与白血病干细胞与微环境之间的相互作用,Jin等利用激活型的CD44单克隆抗体H90,在体外诱导AML细胞分化,AML细胞移植到NOD/SCID小鼠体内后,注射H90引起骨髓中的AML细胞数目减少(91.0±4.1）%。第57页，共79页，2023年，2月20日，星期一（3）其他靶向治疗

bcl-2(Genesense)反义寡核苷酸，针对GM-CSF融合蛋白的治疗(DT388/GM-CSF、白喉毒素和GM-CSF的融合产物)等也在临床试验中。

第58页，共79页，2023年，2月20日，星期一成人ALL的诊治进展与70~80％的儿童ALL能够治愈相比，目前成人ALL的治疗仍不令人满意。在过去的20年中，成人ALL的长期存活率并没有显著的提高，<60岁患者的5年OS为30%-40%，>60岁患者的5年OS低于15%，>70岁患者5年OS仅不到5%。第59页，共79页，2023年，2月20日，星期一

Table.

Resultsoflargetrialsinadultacutelymphoblasticleukemia(ALL).

第60页，共79页，2023年，2月20日，星期一分组特征预后良好组(显示所有如下四项特征)1.无不良的细胞遗传学异常;2.年龄<30岁;3.初诊时白细胞<30×109/L;4.达CR时间<4~6周。预后中间组预后特征既不符合预后良好组,亦不符合预后不良组。预后不良组:显示下列特征一项或以上1.有不良的细胞遗传学异常:t(9;22),t(4;11),+8;2.年龄>60岁;3.前体B-ALL,白细胞>30×109/L;前体T-ALL:100×109/L4.达CR时间>4~6周。危险分层第61页，共79页，2023年，2月20日，星期一诱导治疗采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋门冬酰胺酶和Pred四药联合(VDLP)方案逐渐成为ALL广泛使用的诱导治疗方案。用法：VCR1.4mg/m2,d8,15,22,d29;DNR30mg/m2,d8~10,22~24;L-ASP6000~10000U/m2,d11,13,15,17,19,21,23,25,27,29;Pred,d1~7,为泼尼松试验,60mg/(m2·d);40mg/(m2·d),d8~28;,d29起每2天减半,1周内减停。第62页，共79页，2023年，2月20日，星期一在诱导缓解治疗中考虑加用下述药物的目的①诱导缓解治疗中加CTX可以提高T-ALL的疗效;②大剂量Ara-C(HD-AraC,1~3g/m2(12次)主要在于提高缓解质量(降低肿瘤负荷、提高DFS)、有效预防中枢神经系统复发;③提高蒽环类药物剂量:如DNR45~60mg/(m2·d)×2~3d,而不采用每周用药一次的做法;④地塞米松替代Pred:地塞米松有更强的抗白血病作用,在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长,但易导致严重的细菌和真菌感染。第63页，共79页，2023年，2月20日，星期一巩固治疗ALL缓解后如不给予巩固治疗,绝大多数患者将于数周至数月内复发。目前倾向于早期、序贯的强化巩固治疗。治疗方案仍不统一，主要包括：

1）改良的诱导缓解治疗方案

2）循环的巩固治疗方案

3）造血干细胞移植目前的治疗策略倾向于分层治疗——根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。第64页，共79页，2023年，2月20日，星期一分层治疗预后良好组①T-ALL的诱导和缓解后治疗主张使用常规方案加CTX和Ara-C;②本组患者化疗的DFS率高,一般不主张于CR1期选择Allo-或Auto-SCT;③为进一步改善生存,应开展新药、新方案研究,而不是一味增加化疗的剂量强度。第65页，共79页，2023年，2月20日，星期一预后中间组①本组患者的DFS呈异质性,其中某些病例选择SCT可能有助于提高DFS;②本组患者可能有特殊的,目前尚未被认知的白血病生物学特征,应进一步探索发现新的预后因素(白血病分子标记、MRD数量等),以确定有高危复发倾向,需要采用SCT治疗的患者亚群。第66页，共79页，2023年，2月20日，星期一预后不良组①有供体的年轻患者应于CR1期选择Allo-SCT;②Ph+ALL：Allo-SCT是获得长期DFS(>30%)的唯一治疗方法；由于Ph+ALL复发快，复发后对化疗几乎都难治，因此一旦获得缓解，应尽早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治疗方法包括非骨髓清除性异基因和免疫治疗、反义分子、酪氨酸激酶抑制剂(格列卫)、干扰素、IL-2和Herbimy-cinA等。③t(4;11)(q11;q23)-ALL：有报道采用Allo-SCT长期FS>60%；GMALL等对缓解患者使用MTZ+HD-AraC强烈巩固，CCR率47%。④老年患者(>60岁):合并症多，Ph染色体(+)发生率高,常伴多种不良预后因素，化疗耐受性差。应该进一步探索适宜的化疗剂量强度，改善支持治疗；探索使用非骨髓清除性SCT和探寻新的低毒治疗方法。第67页，共79页，2023年，2月20日，星期一巩固治疗方案Hyper-CVAD:强力的巩固化疗方案大剂量CVAD:CTX 300mg/m2q12hx6(d1-3)VCR 2mgd4,d11DNR 50mg/m2d4DXM 40mgd1-4,d11-14

大剂量MTX和Ara-C:MTX1gd1Ara-c3g/m2q12hx4(d2-3)

甲强龙50mgB.i.d.第68页，共79页，2023年，2月20日，星期一Hyper-CVAD与传统VAD方案的比较Fig1.CRd