制药工艺用水的设计验证运行和维护

中药生产与GMP中药生产特点中药生产与GMP新版GMP2023/4/281第一页，共31页。第一页，共31页。中药生产与GMP中药生产中药前处理

中药提取制剂生产质量检验2023/4/282第二页，共31页。第二页，共31页。中药生产与GMP中药生产之中药前处理（≌中药饮片生产）四环节：净制、炮炙、切制和干燥。1、净制（含）----药材的筛、选、洗、润等；（净料）2、炮炙----净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、制霜、发芽、发酵等；（炮制品）3、切（切制）、粉碎4、干燥

2023/4/283第三页，共31页。第三页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之洗、润洗--抢水洗润重要性：“七分润工，三分切工”、“润药师傅切药徒”要求：药透水尽，无白心传统润：泡（浸）、淋--水泥池时间慢，不易掌握

2023/4/284第四页，共31页。第四页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之润机械润药机：真空+水（水蒸汽）快、标准化缺点：温度（特别是汽）对成分影响？汽-如何产生对荆芥、薄荷提挥发油的药材，不能使用变四气五味?2023/4/285第五页，共31页。第五页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之蒸、煮传统锅+木桶+竹传热均匀、易清洁--易损坏、脱落--停产久，易霉变2023/4/286第六页，共31页。第六页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之蒸、煮特别是中药饮片生产使用最多现有常用设备--存在设计缺陷：将蒸汽直接从底部中心气管输入锅内蒸烧--蒸汽质量--如何清洁夹套--壁温度过高，传热过快2023/4/287第七页，共31页。第七页，共31页。中药生产与GMP中药饮片之切西洋参薄片1mm？2023/4/288第八页，共31页。第八页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之粉碎提取：不易过细渗漉：粗粉直接入药的药材粉碎（含混合、过筛）人员、物料进出参照洁净区管理通风、除尘设施配制前，应做微生物检查—关注制剂要求：口服、外用、无菌

2023/4/289第九页，共31页。第九页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之干燥

烘干、晒干（或低温干燥，＜60℃）、阴干或晾干、暴晒或及时干燥烘房大小、能力、个数与实际生产匹配自然晒场——炮制后饮片不得露天干燥温度、湿度合适，通风良好，紫外线，不同品种合理布置易受污染：尘、鸟粪、虫2023/4/2810第十页，共31页。第十页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之厂房设计要求厂房：砖墙耐冲洗，隔热、地面：耐磨通风、除尘、除烟、除湿明沟-易冲洗、排水快中药前处理之容器要求耐冲洗易清洗不易脱落不吸附药材2023/4/2811第十一页，共31页。第十一页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之毒性药材要求——毒性药材应专用设备、容器及生产线——直接入药，参照洁净区管理2023/4/2812第十二页，共31页。第十二页，共31页。中药生产与GMP中药前处理之生产管理批的定义同一批药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对匀质的中药饮片水不得低于饮用水，不得重复使用不同药材不得一起洗涤干燥—同一干燥设备同时干燥不同品种？储存养护-不得S熏2023/4/2813第十三页，共31页。第十三页，共31页。中药生产与GMP中药生产之提取和纯化提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍和超临界法等；影响提取因素:药材细度、浸润、温度、时间、用量、压力、其他:浓度梯度\PH纯化方法：沉降、离心、滤过大孔树脂2023/4/2814第十四页，共31页。第十四页，共31页。中药生产与GMP中药生产之提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等；加热——煮提、回流、提油（一）水提醇沉有效成分，如：生物碱盐、甙类、有机酸类、氨基酸、多糖类等；水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。醇沉除鞣质、树脂等外其他杂质沉淀而除去。醇沉，不仅浓度，慢加快搅

2023/4/2815第十五页，共31页。第十五页，共31页。中药生产与GMP中药提取之提取---煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等；加热—煮提、回流、提油（二）醇提水沉有效成分，如：生物碱及其盐、甙类、挥发油及有机酸类等；杂质，如：树脂、油脂、色素；多糖类、蛋白质、淀粉等不易溶出。加水沉淀处理，一般冷藏。乙醇浓度不一，提取组份不一：

40%～50%的乙醇可提取强心甙、鞣质、蒽醌及其甙、苦味质等；60%～70%乙醇可提取甙类；70%以上乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。

2023/4/2816第十六页，共31页。第十六页，共31页。中药生产与GMP中药提取之冷提（常温）--渗漉、浸渍酒剂、酊剂（溶媒一般含醇）渗漉实为柱层析原理药材应为粗粉渗漉前充分浸润、压实初漉液+浓缩后漉液应避免加入溶剂后使药粉浮起

时间较长，保护不当易受环境污染2023/4/2817第十七页，共31页。第十七页，共31页。中药生产与GMP中药提取之浓缩浓缩---减压、常压、敞口等浓缩后清洁浓缩后回收溶媒利用2023/4/2818第十八页，共31页。第十八页，共31页。中药生产与GMP中药提取之回收溶媒-酒精使用品种使用期限检测要求设备要求

2023/4/2819第十九页，共31页。第十九页，共31页。中药生产与GMP中药提取之物料转存浓缩后物料储存一般应冷藏，或脱水制成干膏粉提取→浓缩→制剂生产管路--密闭，不易被污染缺点：不易清洁，损耗桶--损耗小，易清洁缺点：接受易受污染

2023/4/2820第二十页，共31页。第二十页，共31页。中药生产与GMP中药制剂丸剂：使用于慢性疾病，作用缓和，制法简单缺点：含细粉，剂量大塑制丸：制丸条（蜜丸）泛制丸：起模→成型（水丸）滴丸2023/4/2821第二十一页，共31页。第二十一页，共31页。中药生产与GMP中药生产之检验检测成分往往不是有效成份成份含量检测只有下限标准：药材〉饮片〉制剂金银花露为例：药材标准、饮片标准、制剂标准2023/4/2822第二十二页，共31页。第二十二页，共31页。中药生产与GMP中药生产特点：中药材处理-提取-制剂工艺路线长（相当于原料药+制剂，控制点多）起始物料---不均一---不均一物料，通过固定工艺，生产均一产品？检测方法---无法监测对应有效成份；---标准与使用反向2023/4/2823第二十三页，共31页。第二十三页，共31页。中药生产与GMP中药生产控制与GMP：--GMP：防污染（交叉污染）和差错（混淆）--中药生产还应强调：稳定控制药材细化工艺2023/4/2824第二十四页，共31页。第二十四页，共31页。中药生产与GMP中药生产控制与GMP之控制药材药材是制剂质量的前提药材是工艺固定的前提--固定基元，石斛、金银花--固定产地、采收季节、年份（批概念）GAP：人工种植，生长周期短、变性--互掺药材--浸膏（桶）2023/4/2825第二十五页，共31页。第二十五页，共31页。中药生产与GMP中药生产控制与GMP之细化工艺--细化提取是细化工艺的核心药材和溶媒比例浸润时间提取温度、时间（不变，如何控制不同药材出膏）沉淀温度、时间，加入醇速度收膏比重——温度；2023/4/2826第二十六页，共31页。第二十六页，共31页。中药生产与GMP中药生产，新旧GMP之比较新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求（一）质量管理体系

需求→设计→生产→发运→使用GMP仅是对生产质量管理设计对产品质量意义重大产品设计、包装设计、工艺设计、批量放大设备设计、厂房设计

2023/4/2827第二十七页，共31页。第二十七页，共31页。中药生产与GMP中药生产，新旧GMP之比较新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求质量风险管理FMEA（失效模式与影响分析）潜在失效模式与后果分析风险顺序数的计算公式:RPN=S×O×DS:严重度系数:后果的严重性(1-5);O:频度系数,出现的概率(1-5);D:可测度:早期发现的概率(1-5).故障树分析（FaultTreeAnalysis）模块事件树分析（EventTreeAnalysis）模块2023/4/2828第二十八页，共31页。第二十八页，共31页。中药生产与GMP中药生产，新旧GMP之比较附录变化，特别强调中药材、提取对制剂质量影响删除特有二条：原15条批的划分原则（1）如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的匀质产品为一批。