医学研究统计学设计专家讲座

医学研究统计学设计宇传华yuchua@163.comhttp://S

医学研究统计学设计专家讲座第1页内容提要

一、研究设计主要性

二、研究设计基本类型三、研究设计基本要素四、试验设计基本标准医学研究统计学设计专家讲座第2页一、研究设计主要性

专业设计：选题、查阅文件、假说、预试验统计设计：研究对象（分组、设置对照、样本含量）、处理原因、观察指标、数据质量控制与管理、统计分析方法设计好：（1）既省又可靠（2）可预计和控制误差（3）获取多方面知识设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无 （2）只能罗列现象、无规律可言医学研究统计学设计专家讲座第3页二、研究设计基本类型

1.调查(Survey)研究(无干预)

(第28章)被动地观察、如实统计2.试验(Experiment)研究(干预)

(第29-30章)

受试对象：人——临床试验（clinicaltrial）

动物——动物试验（animalexperiment

）临床试验：治疗——临床疗效试验

预防——小区干预试验（communityinterventiontrial）医学研究统计学设计专家讲座第4页两种研究类型区分与联络医学研究统计学设计专家讲座第5页三、研究设计基本要素

（一）处理原因(treatmentfactor)（二）受试对象(subject)（三）试验效应(experimentaleffect)降压药高血压病人血压值处理原因受试对象试验效应其它原因其它效应医学研究统计学设计专家讲座第6页例：药剂、手术方法、毒物确定处理原因注意事项:

（1）抓住试验中主要原因

（2）明确处理原因和非处理原因病人对治疗反应除了治疗原因外，还包含病人心理状态、生产、生活条件及社会心理原因等。后者可称为非处理原因。

（3）处理原因须标准化处理原因在整个试验过程中保持不变比如，不一样时期药品批号，手术操作者熟练程度。（一）处理原因(treatmentfactor)医学研究统计学设计专家讲座第7页（二）受试对象(subject)例：人、动物1.受试对象选入标准明确要求受试对象选入标准（eligibilitycriteria）：纳入标准（inclusioncriteria）、排除标准（exclusioncriteria）

2.受试对象控制（1）受试对象一致性人——年纪、性别、病情、病程等动物——种系、年纪、性别、体重等（2）受试对象影响原因控制季节、温度、湿度、生活环境、癖好、试验辅助办法等。医学研究统计学设计专家讲座第8页（三）试验效应(experimentaleffect)处理原因作用于受试对象结果，经过观察指标表示。观察指标应客观、准确。1.客观性：主观指标和客观指标。2.准确性：

准确度(accuracy)或真实性(validity)——观察值与真实值靠近程度，受系统误差影响。

惯用指标：灵敏度、特异度

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability）——重复观察时观察值与其均值靠近程度，受随机误差影响。

惯用指标：Kappa值、一致百分率医学研究统计学设计专家讲座第9页准确度与精密度医学研究统计学设计专家讲座第10页四、试验设计基本标准（一）随机化标准（randomization）（二）对照标准(control)（三）重复标准(replication)医学研究统计学设计专家讲座第11页（一）随机化标准随机分组：每个受试对象以机会均等标准被随机地分配到各个处理组中。随机抽样：总体中每一个观察单位以机会均等可能性被抽取。1.随机化意义

（1）随机分组使两组样本在非处理原因方面尽可能一致，使处理原因产生效应愈加客观；（2）随机抽样使抽取样本含有代表（总体）性，降低误差；（3）抽样研究理论和统计分析方法需要。医学研究统计学设计专家讲座第12页随机与随意随机：random机会均等，客观性随意：aswill随主观意愿，主观性随机化分组，不但能控制已知混杂原因(非研究原因)，而且还能控制未知混杂原因。医学研究统计学设计专家讲座第13页随机三个含义分组随机－均衡性每个研究对象有同等机会被分配到各处理组抽样随机－代表性总体中每个观察个体有同等机会被抽取试验次序随机－平衡次序或季节影响每个研究对象先后接收处理机会相同。医学研究统计学设计专家讲座第14页2.随机化方法

(1)抛硬币法“徽”与“字”

(2)掷骰子法6面1~6点

(3)抽签法（捻阄）(4)随机数字表法（随机数字法）（5）计算器(计算机)产生随机数

医学研究统计学设计专家讲座第15页

几个不一样设计类型随机化分组：

（1）完全随机试验设计（2）配对试验设计（3）随机区组试验设计（4）交叉设计医学研究统计学设计专家讲座第16页完全随机试验设计

（completelyrandomexperimentdesign）将观察单位完全随机地分配到试验组与对照组或几个对比组中去。【例1】设有同性别动物12头，要求用随机方法将其分为甲、乙两组。医学研究统计学设计专家讲座第17页方法（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,…,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。（3）归组：事先要求将较小随机数6只动物分入甲组，其它6只动物分入乙组。医学研究统计学设计专家讲座第18页医学研究统计学设计专家讲座第19页Dataa;%Letn=12;/*samplesizes*/Doi=1

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print

data=b;Run;SAS程序医学研究统计学设计专家讲座第20页

ThePLANProcedureFactorSelectLevelsOrderi1212Random-----------------i-----------------184735911101226

Obsigroup

111281341471531651792811291021012211221262SAS输出结果医学研究统计学设计专家讲座第21页【例2】将【例1】中12头动物用随机方法分配到甲、乙、丙三组中去。

医学研究统计学设计专家讲座第22页方法（1）编号：按动物体重依次编号为1,2,3,…,12号。（2）产生随机数字：对于每一个编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12次）。以上两点与分成两组完全相同。（3）归组：事先要求将较小随机数4只动物分入甲组，将较大随机数4只动物分入丙组，其它4只动物分入乙组。医学研究统计学设计专家讲座第23页医学研究统计学设计专家讲座第24页SAS程序Dataa;%Letn=12;/*samplesizes*/Doi=1

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Obsigroup

111281341471532652792811291031012311231263SAS输出结果医学研究统计学设计专家讲座第26页

配对试验设计

(pairedexperimentdesign)配对试验设计两种情况：1.同源配对：同一受试对象用两种不一样试验方法；受试对象本身试验前后对比。2.非同源配对：将含有相同条件试验对象配成对子。

医学研究统计学设计专家讲座第27页【例3】将已按近似条件配好10对小白鼠，用随机方法分配到试验组和对照组。

方法（1）编号：对小白鼠进行对子编号，同时每个对子内二只小白鼠也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共20个）。（3）归组（对子内两只小白鼠随机）：事先要求每个对子内随机数字较小者分配到对照组；随机数字较大者分配到试验组。非同源配对随机化分组医学研究统计学设计专家讲座第28页医学研究统计学设计专家讲座第29页Proc

planSeed=8546793122;

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Output

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ThePLANProcedureFactorSelectLevelsOrderpair1010Orderedtreat22Random

pair-treat-1122123214125216127218219121012SAS输出结果对照组试验组医学研究统计学设计专家讲座第31页随机区组试验设计

(randomizedblockexperimentdesign)（1）将多方面条件相近受试对象配成一组，称作一个区组（block）。（2）每个区组受试对象个数取决于对比组组数。(3)每个区组受试对象被随机地分配到各对比组中。

配对设计扩展，故又称配伍组设计

医学研究统计学设计专家讲座第32页【例4】将【例1】中12头动物设计分为三个区组，进行四种处理比较。

方法（1）编号：对12头动物进行区组编号，同时每个区组内四头动物也分别编号。（2）产生随机数字：对于每一组合编号，依次由计算器（计算机）产生随机数（共12个）。（3）归组（区组内四头动物随机）：事先要求每一个区组内随机数字由小到大对应动物分别分配到甲、乙、丙、丁处理组。医学研究统计学设计专家讲座第33页医学研究统计学设计专家讲座第34页Proc

plan

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Output

out=b;Run;SAS程序医学研究统计学设计专家讲座第35页ThePLANProcedureFactorSelectLevelsOrderblock33Orderedtreat44Random

block-treat-112342413233124SAS输出结果甲处理组乙处理组丙处理组丁处理组医学研究统计学设计专家讲座第36页

交叉设计

(cross-overexperimentdesign)每个受试者随机地在两个或多个不一样试验阶段分别接收指定处理(试验药或对照药)。

同源配对设计扩展优点：（1）控制个体间差异，（2）降低受试者人数。医学研究统计学设计专家讲座第37页

交叉设计

(cross-overexperimentdesign)随机化分组1组2组医学研究统计学设计专家讲座第38页

交叉设计

(cross-overexperimentdesign)1组2组医学研究统计学设计专家讲座第39页【例5】某研究者拟采取交叉设计观察A、B两种药品治疗18例高血压病患者疗效。

1.随机数字法（1）编号：将受试者分别编号为1、2、3、4、…、17、18号。（2）产生随机数字：由计算器（计算机）产生18个随机数。（3）归组：随机数字较小二分之一患者先用A药后用B药；较大二分之一患者先用B药后用A药。

医学研究统计学设计专家讲座第40页医学研究统计学设计专家讲座第41页SAS程序Dataa;%Letn=18;/*samplesizes*/Doi=1

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data=b;Run;医学研究统计学设计专家讲座第42页

ThePLANProcedureFactorSelectLevelsOrderi1818Random--------------------------i--------------------------111594312142168151017761318

Obsigroup111211135149154163171218141921101621182121521310214172157216621713218182SAS输出结果医学研究统计学设计专家讲座第43页（二）对照标准1.对照意义：①区分处理原因与非处理原因效应，是比较必要基础

药品治疗例:老年性慢性支气管炎气候转暖,自然缓解②消除和降低试验误差处理组：对照组：处理原因非处理原因+处理效应+非处理效应非处理原因非处理效应处理原因处理效应比较结果医学研究统计学设计专家讲座第44页2.对照形式

(1)空白对照(blankcontrol)：对照组不加任何处理原因。

比如：①试验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。②试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点：简单易行，但轻易引发心理差异，从而影响试验效应测定。

——

抚慰剂对照(placebocontrol)包含：空白对照、试验对照、标准对照、本身对照、相互对照、历史对照医学研究统计学设计专家讲座第45页(2)试验对照(experimentalcontrol)：施加基础试验条件（非处理原因，如面包、烟薰剂）。含赖氨酸面包+非处理原因→赖氨酸效应+面包效应+非处理原因效应

面包+非处理原因→面包效应+非处理原因效应赖氨酸赖氨酸效应中草药+烟薰剂与单纯烟薰剂——-空气灭菌2.对照形式

医学研究统计学设计专家讲座第46页

(3)标准对照(standardcontrol)：以现有标准或正常值作对照。

例①新方法与传统方法②患者生理、生化指标与正常人生理、生化指标

——试验室应用较多2.对照形式

医学研究统计学设计专家讲座第47页

(4)

本身对照（self-control）：试验在同一受试对象上进行（同源配对设计、交叉设计）特点：简单易行，使用广泛。假定试验前后一些环境或本身原因保持不变。

2.对照形式

医学研究统计学设计专家讲座第48页(5)相互对照（inter-control）：几个试验组相互作为对照比如：比较几个药品治疗同一疾病疗效2.对照形式

医学研究统计学设计专家讲座第49页(3)

历史对照：以过去研究结果作对照。与本人或他人过去研究结果作比较——不好！！！！！！2.对照形式

医学研究统计学设计专家讲座第50页3.设置对照应注意事项(1)均衡对照组与试验组除研究原因外，其它原因应尽可能相同(2)同时对照组与试验组应处于同一空间和同一时间医学研究统计学设计专家讲座第51页4.设置对照存在问题

(1)缺乏对照(2)缺乏适当对照:历史对照（时间不一样时）和中外对照

（空间不一样时）

(3)对照不全(4)对照多出

医学研究统计学设计专家讲座第52页(三)重复标准

重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(samplesizes)。无限地增加样本含量，将加大试验规模，延长试验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1－β）偏低，总体参数之间原本有差异也无法检验出来。医学研究统计学设计专家讲座第53页影响样本含量大小原因：资料性质：计量—少，计数—多2.误差大小：小—少，大—多3.均衡性好坏：好—少，坏—多4.试验效应强弱：强—少，弱—多5.干扰原因多少：少—少，多—多样本含量预计时，以上很多原因无法定量，所以通常是由犯I类错误概率α、检验出实际差异把握度1－β、个体值间离散程度s、以及允许误差d来确定样本含量。医学研究统计学设计专家讲座第54页五、抽样方法惯用抽样方法

1.

单纯随机抽样2.系统抽样3.分层抽样4.整群抽样医学研究统计学设计专家讲座第55页1.单纯随机抽样(simplerandomsampling)

先将总体全部观察对象编号，再利用抽签或随机数字表方法随机抽取观察对象组成样本。最基本抽样方法其它抽样方法基础

优点：计算误差比较简便；缺点：对象较多时，甚为复杂。医学研究统计学设计专家讲座第56页抽样步骤：（1）先将全校学生按点名册编号，即编号为1、2、…、499、500；（2）对每个编号产生一个随机数字（共500个随机数）（3）事先要求随机数较大（小）50人组成样本。例，调查某中学学生血红蛋白含量，在全体500名学生中，随机抽取10%，即抽取50人。医学研究统计学设计专家讲座第57页2.系统抽样(systematicsampling)

按照一定次序，机械地每隔若干个单位抽取一个单位方法。又称间隔抽样，机械抽样如按门牌号，每个10个号抽取用户，。。。优点：节约抽样时间和费用。缺点：在一些特殊情况下存在偏性。医学研究统计学设计专家讲座第58页例：欲从15000名儿童中，抽取750名组成样本。（1）求抽样间隔15000÷750＝20/1，即每间隔20人抽取1个人；（2）抽样编号，确定在1~20号之间从何编号开始。然后每加上20抽取1名儿童。比如起始数字为8，则第8，28，48，68，……号儿童即组成所抽取样本。医学研究统计学设计专家讲座第59页3.分层抽样(stratifiedsampling)

先按某种特征将总体分为若干组别、类型或区域等（统称为“层”），再用随机抽样方法从每个子总体中抽取样本。要求“层内齐同，层间不一样”。百分比分层法，最优分层法优点：抽样误差小，不一样层可采取不一样抽样方法，各层可独立进行分析，各层间可进行比较分析。缺点：分层较多时，调查和分析较麻烦。医学研究统计学设计专家讲座第60页

4.整群抽样(clustersampling)

按群体而不是按个体抽取观察单位抽样方法。优点：在大规模调查中，易于组织，节约人力物力。缺点：抽样误差大。各种抽样方法抽样误差次序：分层≤系统≤单纯≤整群

医学研究统计学设计专家讲座第61页六、系统误差与控制方法

误差(error)：实测值与真值之差。随机误差：抽样误差不恒定、随机、改变非随机误差非系统误差：过失误差系统误差：方向性医学研究统计学设计专家讲座第62页（一）系统误差定义系统误差(systematicerror)在一定试验条件下，由某种未发觉或未确定原因所引发观察值含有方向性和系统性误差，又称偏倚（bias）。

医学研究统计学设计专家讲座第63页（二）产生系统误差常见原因仪器差异，方法差异，试剂差异，条件差异，次序差异，人为差异

（三）系统误差类型及其控制

类型发生阶段控制

选择偏倚设计随机化

测量偏倚实施盲法混杂偏倚分析配对、分层

医学研究统计学设计专家讲座第64页七、盲法及其作用

（一）盲法定义和分类定义：研究中使一方或多方不知道受试者治疗分配方法。分类：1.单盲(simpleblind)—受试者不知道己接收何种办法；2.双盲(doubleblind)—受试者和观察者均不知道受试者接收何种办法。医学研究统计学设计专家讲座第65页（二）盲法作用及注意事项

作用：消除非处理原因引发误差。

注意事项：

1.双盲法实施较为复杂，要有一套严格管理和监督办法。

2.对于危急和重症病人不能采取盲法。

医学研究统计学设计专家讲座第66页总结一、研究设计主要性二、研究设计基本类型：试验设计，调查设计三、研究设计基本要素—三要素处理原因，受试对象，试验效应四、试验设计基本标准—三标准随机化标准，对照标准，重复标准医学研究统计学设计专家讲座第67页

随机化标准

（1）完全随机试验设计（2）配对试验设计（3）随机区组试验设计（4）交叉设计编号，取随机数字，归组对照标准：1.空白对照2.试验对照3.标准对照4.相互对照5.本身对照重复标准医学研究统计学设计专家讲座第68页五、抽样总体与抽样方法

惯用抽样方法

1．单纯随机抽样2．系统抽样（间隔抽样，机械抽样）3．分层抽样4．整群抽样六、系统误差与控制方法

定义，原因，控制七、盲法及其作用

定义，分类，作用，注意事项医学研究统计学设计专家讲座第69页作业:有12只小白鼠,请按随机化方法将其:1.分为A、B二个组进行试验；2.分为A、B、C三个组进行试验；3.设计分为3个区组，进行四种处理比较。医学研究统计学设计专家讲座第70页

样本含量预计与检验效能

医学研究统计学设计专家讲座第71页第一节概述

样本含量（samplesize）

为了确保研究结论可靠性，确定试验研究或调查研究所需要最低观察对象数量。样本含量少，研究结论不可靠。

样本含量过多，造成人财物无须要浪费。

医学研究统计学设计专家讲座第72页检验效能（power）也叫把握度，即1-b（第二类错误概率）。假如两总体参数实际有差异（H1成立），按a水准，假设检验能发觉这种差异能力（真阳性）。通常要求到达80%或90%（即b=0.2或b=0.1），不得低于75%。医学研究统计学设计专家讲座第73页样本含量与检验效能样本含量预计与检验效能分析是研究设计必须考虑问题。这二者之间关系亲密，样本含量越大，检验效能越高；样本含量越小，检验效能就越低。医学研究统计学设计专家讲座第74页医学研究统计学设计专家讲座第75页样本均数与总体均数比较样本含量医学研究统计学设计专家讲座第76页x0zaa、b与za、zbx0zbab医学研究统计学设计专家讲座第77页一、样本含量影响原因1.检验水准:

，则n

2.检验效能1-β:（1-），则n，（1-）>0.75，通常取0.8或0.9。3.客观差异δ

(delta),即比较总体参数间差值(如m1-m2,p1-p2)。

δ

，则n

总体标准差σ、总体平均数μ（或总体率π），这里主要指离散程度指标

s

，则n

医学研究统计学设计专家讲座第78页二、检验效能影响原因1.个体间标准差越小或样本含量越大，检验效能越大s小或n大→均数对应概率密度曲线（m，s

2/n）瘦高→检验效能大医学研究统计学设计专家讲座第79页1.个体间标准差越小或样本含量越大，检验效能越大

医学研究统计学设计专家讲座第80页2.第一类错误概率α越大，检验效能越大

医学研究统计学设计专家讲座第81页2.第一类错误概率α越大，检验效能越大

医学研究统计学设计专家讲座第82页3.客观差异δ越大，检验效能越大

医学研究统计学设计专家讲座第83页3.客观差异δ越大，检验效能越大

医学研究统计学设计专家讲座第84页医学研究统计学设计专家讲座第85页第二节样本含量预计

医学研究统计学设计专家讲座第86页一、抽样调查医学研究统计学设计专家讲座第87页二、样本均数与总体均数比较

【例6.9】用某药治疗矽肺患者可增加尿矽排出量，标准差为89.0mmol/L,取α=0.05，β=0.10，能区分出尿矽排出量平均增加35.6mmol/L，需观察多少例矽肺患者？

医学研究统计学设计专家讲座第88页已知：s=89.0，δ=35.6，单侧α=0.05，单侧z0.05=1.645，β=0.10，单侧z0.10=1.282即需观察54例矽肺患者。

假如采取双侧，则需观察66例矽肺患者。

医学研究统计学设计专家讲座第89页三、两样本均数比较

【例6.8】为研究某地正常成年男、女末稍血液红细胞差异，据文件报道，男性红细胞均数为465万/mm3，女性红细胞均数为422万/mm3，标准差为52万/mm3，取双侧α=0.05，把握度(1-β)=0.9，问要抽查多少人才能发觉男女间红细胞差异？

医学研究统计学设计专家讲座第90页已知：1=465，2=422，δ=|1-2|=|465-422|=43，σ=52

双侧α=0.05，Z0.05/2=1.96,β=0.1,Z0.1=1.282即成年男女性各需抽查31人才能发觉其红细胞间差异。

假如采取单侧，则男女各需观察25人。

医学研究统计学设计专家讲座第91页四、配对计量资料比较

σd：每对观察对象差值标准差n：所求观察对子数

【例5】研究碳酸铝对白细胞降低症治疗效果。已知治疗后比治疗前平均增加1×109/L，标准差为1.2×109/L，取双侧α=0.05，把握度（1-β）=0.9，求样本含量。医学研究统计学设计专家讲座第92页已知：δ=1，σd=1.2，Z0.05/2=1.96,Z0.1=1.282

即需15例患者参加试验。

假如采取单侧，则需观察12人。

医学研究统计学设计专家讲座第93页五、两样本率比较π1和π2：分别表示两组总体率πc：两组合并率

【例6】用旧药治疗慢性肾炎近控率为30%，现试验新药疗效，新药近控率必须到达50%才认为有推广价值，问每组各需要多少例患者？医学研究统计学设计专家讲座第94页已知：