欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用

欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第1页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基础程序系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第2页参考法规•ISPE指南第五卷“调试和确认”•ICH质量风险管理三方协调指导标准Q9，附录1，2•(FMEA

Study

Guide)潜在失效模式和后果分析实施手册欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第3页参考法规••••••••ISPE指南7基于风险分析制药产品生产ISO-31000:风险管理-标准与指南ISO/IEC-31010:风险管理-风险评定技术ISO-第73号指南:风险管理-术语PIC/S实施质量风险管理实例PDA第44号技术汇报“无菌过程质量风险管理”欧盟药品质量管理规范—附录20质量风险管理药品生产质量管理规范（年修订）欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第4页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基础程序系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第5页验证过程•••••••工艺验证：该工艺能够生产出优质产品系统/设备确认：各设施、系统及设备符合预期用途深入工艺审核：在工程早期揭示设计或计划存在问题，以免无须要工程延期和提升成本良好工程规范和调试：质量已在工程系统和设备中体现，而且各系统和设备符合工程规范风险评定：经过风险分析“确保质量”,防止质量问题出现影响评定：通用区分直接、间接和无影响，缩小验证工作范围用户需求：了解自己生产工艺，知道生产和产品质量风险控制主要步骤欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第6页V-模型欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第7页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基础程序系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第8页质量风险管理过程-ICH

Q9欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第9页风险评定风险评定风险识别风险分析风险评价系统利用信息确认潜在危害起源用定量或定性方法，比较预计风险与已知风险标准，以确定风险等级预估已确认危害风险欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第10页风险降低

风险接收接收风险

决定

风险控制

风险控制：执行风险管理

决定办法

为降低危害发生可能性和严重性所采取办法

风险控制欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第11页风险审核风险审核

风险事件回顾并监控风险管理程序

输出/结果。总结关于风险新认知及经验。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第12页风险回顾

计划外风险事件对偏差等调

查得出根

本原因；召

回等应对风险管理程序输出/结果进行回顾，总结新认知和经验。风险审核

对产品过程控制及变更控制等审核计划内欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第13页风险沟通风险沟通质量风险管理程序

决议者与其它相关方在风险和风险管理方面信息共享。相关各方可在风险管理程序任意阶段进行交流。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第14页内容••••••参考法规验证概述质量风险管理基础程序系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第15页系统影响评定-SIA•系统概念：有确定运行功效（比如：管道、仪表、

设备、设施、计算机硬件/软件）工程组件组

合。•系统影响评定就是界定系统对产品质量影响。–对产品质量含有直接影响系统除了需要遵照良好工

程质量管理规范（GEP）进行设计之外，还需要进行

确认。–被判定为“间接影响”和“无影响”系统需要遵照GEP要求进行设计、安装和调试。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第16页直接响系统V-模型欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第17页间接响系统V-模型欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第18页组件关键评定-CCA•在直接影响系统、间接影响系统以及一些

情况下无影响系统里组件应该进行组件

关键性评定；这么能确保在详细设计进展

到最终时，前期被定为间接影响或无影响

系统不会变为一个关键功效。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第19页系统影响设计欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第20页系统影响设计•系统影响由他们设计及应用来决定。

经过仔细设计，直接影响数目会降低。

这些有直接影响功效是不变，不过系

统选择由设计者来决定。假如可能，系

统影响应该依据设计详细目标来设置。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第21页系统影响性评定概述•初步系统影响性评定在工程早期，即在系统

界定和设备订货之间进行，以决定所审查系统

是否需要进行确认工作。•假如在风险评定之后详细设计又发生了改变，如

之前被评为“间接影响”或“无影响”又被认定为“直

接影响”系统，那么应重新进行这些系统影响等

级评定。•影响性评定流程是采取通用标准，使用

YES/NO来判定系统是否直接影响产品质量。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第22页系统影响性评定流程-系统界定•在评定时，仅考虑系统，而不考虑每个系统中各个部件。

系统示例能够包含，但并不但限于，冷冻水、洁净蒸汽、

注射用水、空调系统、蒸汽灭菌柜。•工程文件用于描述每个系统界定和范围信息，这种工

程文件包含图纸、技术说明、P&ID图和设备清单。这种

文件用于支持变更管理流程，并帮助确定造成影响性发生

改变原因。•用现行已经同意P&ID图进行系统划分。依据系统

设计目标和范围，将对其含有直接影响部件归入最适

宜系统之中。依据部件、阀门、管道功效进行系统

界定，在P&ID图用不一样颜色笔或线条划出系统范

围，并在图纸空白处标出这些系统名称。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第23页系统影响性评定流程-系统命名•命名标准以下：•SYM-XX-XX-XXX-XX•SYM-两位车间代码-生产线代码（或公用系

统代码）-三位系统/设备英文名称缩写-两位

流水号•项目团体将对相关工程文件和图纸进行

审查，并填写系统影响性评定表SIAF。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第24页系统影响性评定过程•评定小组将回答系统影响性评定表（SIAF）

中问题，为所选择答案提供详细依据。

必须针对所研究每个系统完整填写系统

影响性评定表。每份完成系统表格均将

能够充分地确定系统是“直接影响”、“间接

影响”还是“无影响”。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第25页系统影响性评定过程-验证参考表（VRF）•为了对系统影响评定结果进行追溯，将

每一个系统影响评定表格（SIAF）进行

编号，即VRF编号。普通采取车间代码-三

位流水号组成。•分装压塞机VRF表欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第26页系统影响性评定过程-系统界定信息•在SIAF中第1个别详细统计所分析系统

参考文件编号，主要是P&ID图纸编号，

以及系统所包含主要设备。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第27页系统影响性评定过程-直接影响•如系统影响性评定表第2个别中所列七个问

题中任何一个答案为“是”，系统即必须被

评定为含有直接影响。在第3个别剩下问题

中填写N/A。假如全部七个问题答案均为

“否”，则需要继续进行第3个别内容。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第28页系统影响性评定过程-间接影响/无影响•如系统影响性评定表第3个别中所列两个问

题中任何一个答案为“是”，系统即必须被

评定为含有间接影响。•如系统影响性评定表第3个别中所列两个问

题答案均为“否”，系统即必须被评定为无

影响。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第29页系统影响性评定过程-同意•当某一系统被确定为含有直接影响、间接

影响或是无影响之后，将经过文件将评定

结果统计下来，并由进行评定人员在系

统影响性评定表第4个别签字确认。•分装机系统影响评定表欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第30页系统影响性评定过程-汇总•对于包含有多个系统项目，能够编制一份表格

以对评定情况进行总结。粉针系统影响分析汇总

表•将编制一份汇报，对评定结果（以单个系统或

是系统组方式）进行详细描述。粉针系统影响

分析汇报•汇报同意人必须包含使用部门和质量确保部

代表（与同意影响性评定表团体组员相同）。

每个组进行评定代表可能不止一个，不过每个

组只能有一个人来同意此汇报。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第31页系统影响性评定过程-存档•将由文件管理责任人对所完成系统影响

性评定表归档（如适用，包含相关VRF）

并进行维护。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第32页内容•••••参考法规验证概述系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第33页关键性评定•••••在完成对每个系统系统影响性评定之后，应对每个直接影响系统和间接影响系统进行关键性评定，关键性评定将包含两个步骤：

确定关键质量属性（CQA）

确定关键工艺参数（CPP）关键质量属性：为了确保产品质量、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）物理、化学、生物性质或特征。关键工艺参数：发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以确保工艺能够到达所需质量工艺参数。关键性评定重点将由关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。关键性评定需要确保能够对全部CQA和CPP进行充分控制。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第34页确定危害•在确定了CPP之后，将为确定每个已经确定关键工艺参数可能危害。可能出现危害，比如

反应罐温度控制回路温度传感器故障可影

响产品质量。

压片间湿度控制故障可造成产品污染欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第35页有什么影响•下一步就是对每项CPP故障进行评级。在此阶段需要对故障可能后果进行评定。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第36页质量风险评定欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第37页质量风险评定欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第38页确定控制方法•经过风险评定流程结果（即风险优先等级结果为高或中）来决定所需采取适宜控制方法。依据所确定风险，经过一系列可选项来确定所需要控制方法。其中包含但并不但限于以下项目内容：

工艺设计或系统设计更改

外部规程应用

增加技术规格详细信息或格式

增加设计审查数量和详细程度

增加检验确认工作程度或力度欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第39页风险评定表•••

风险评定表格将采取表格形式。每个直接影

响或间接影响系统均将含有一份风险评定表。

风险评定表设计用于经过由使用者所输入影

响性、可能性和检测可能性信息来计算风险优

先等级。此表还设计用于在采取深入控制措

施之后对风险优先等级重新进行评定。

要求使用者完成以下步骤：

输入系统影响性评定表中以下信息：–系统编号–系统名称–VRF编号欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第40页风险评定表•列出关键质量属性列出关键工艺参数输入关键参数故障事件描述事件所能造成最差影响描述当前控制办法经过选项要求输入影响性等级（高、中、低）经过选项要求输入故障发生可能性等级（高、中、低）经过选项要求输入检测可能性等级（高、中、低）计算风险优先等级对于风险优先等级为高或中项目，应确定为了降低风险优先等级而提议采取控制办法对于更改后风险项目重复操作将风险评定表格打印出来，并由团体人员签字确认欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第41页风险评定表•分装压塞机风险评定表欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第42页内容••••••参考法规验证概述质量风险评定基础流程系统影响评定SIA风险评定RA组件关键评定CCA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第43页组件关键性评定概述•针对系统影响评定结果，对“直接影响系

统”、“间接影响系统”进行部件关键性评定。

部件关键性评定用于确定全部潜在危险

或是系统中潜在微弱步骤及其对产品

影响，并对其进行了评定。它还要求出了

IQ和OQ中所需进行确实认活动。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第44页组件关键性评定准备•资料准备：部件关键性评定需要客户提供

供给商协议资料、设备设计文件，如P&ID、

功效说明、部件清单等。•文件编号标准以下：CCAXX·XXX-XXCCA两位车间代码·三位验证参考编号-两位版本号欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第45页组件关键性评定方法•依据部件对产品影响来评定其GMP关

键程度：部件GMP影响评定以产品

5个质量参数为基础（功效、特征、安全、

纯度、质量）欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第46页组件关键性评定方法•影响评定将以系统为单位进行，这些系统是按照功效有机划分：

对于每一项会对产品质量产生影响功效、全部提供该功效设

备、部件或仪表都归类为关键和非关键两种，这种归类将依据下

列问题进行：七个问题中只要有一个问题答案是“Yes”，就将该部件归类为关键部件。1-部件是否与产品、产品成份或产品内包材直接接触？2-与产品接触设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些溶剂或/和这些溶剂配料有接触？3-部件正常操作或控制对产品质量或功效含有直接影响？4-部件是否用于取得，维护或测量/控制能够影响产品质量关键工艺参数，而对控制系统性能无独立验证？5-部件故障或报警是否对产品质量或功效含有直接影响？6-从部件获取信息被统计为批统计、批放行数据或其它GMP相关文件一个别？7-部件用于创建或保持某种系统关键状态？欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第47页组件关键性评定方法••将系统组件进行详细分类，按照部件清单进行分类，每个部件都依据以上7个问题进行判断，将判断结果填入关键性部件判断矩阵中。超声波洗瓶机组件关键性确认欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第48页关键组件风险评定方法••••依据部件关键性评定结果，对关键性部件要继续进行风险评定。经过对硬件、软件、环境、人为原因等可能造成失效事件进行分析。风险分析和评价表示使用打分制，对关键部件、说明/任务进行说明后，对失效发生可能性、失效事件后果严重性、采取办法后可检测性三方面进行风险评定打分，分值从1~10分。风险分值1（2）=严重性等级×可能性等级×可检测性等级当出现以下两种情况任意一个时，需给出提议办法：欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第49页关键组件风险评定方法•严重性等级＞5，需采取办法•风险分值＞100分，需采取办法•之后再次对严重性、可能性、可检测性进行评分，得到风险分值2。•风险分值降低=风险分值2-风险分值1•给出提议办法后，需对提议办法进行评论，查看实施效果•关键性组件风险分析打分标准表•关键组件风险评定欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第50页确定控制办法•经过风险评定结果来决定所需采取适宜控制方法。含有一系列选项来依据所确定风险提供所需要控制方法。其中包含但并不但限于以下项目内容：

工艺设计或系统设计更改

外部规程应用

增加技术规格详细信息或格式

增加设计审查数量和详细程度

增加检验确认工作程度或力度欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第51页同意、存档•••同意

当直接影响、间接影响系统部件关键性评定

完成之后，将经过文件将评定结果统计下来。存档

将由文件中心负责对所完成对部件关键性评

估表归档并进行维护。隧道烘箱组件关键性评定汇报欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第52页风险管理方法和工具-ICH

Q9失效模式和影响分析（FMEA）

–将庞大复杂工艺分析分解成易于处理步骤•失效模式，影响和危害度分析（FMECA）–FMEA&将后果严重性，发生可能性，发觉可能性与风险水平联系起来•故障树分析（FTA）

–故障树模式与相关教授结合起来•危害分析和关键控制点（HACCP）–系统,主动和预防性风险管理方法•危害和可操作性分析（HAZOP）–头脑风暴技术•预先危害分析（PHA）

–风险事件发生可能性•风险分级和过滤–经过评定每个风险相关因子对风险进行比较和分级欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第53页什么是FMEA•PotentialFailureModeandEffectsAnalysis•潜在失效模式与影响分析•FMEA：经过对可能发生(和/或已经发生

)失效模式进行分析与判断其可能造成

后果而产生风险程度一个量化定性

分析计算方法，并依据风险大小，采取

有针对性改进，从而了解产品设计和制

造过程设计能力，达成一个事先预防并实

施改进办法方法工具。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第54页FMEA历史•50年代初，美国第一次将FMEA思想用于一个战斗机操作系统设计分析；•60年代中期，FMEA技术正式用于航天工业（Apollo计划）；•1976年，美国国防部颁布了FMEA军用标准，但仅限于设计方面。•70年代末，FMEA技术开始进入汽车工业和医疗设备工业。•80年代初，进入微电子工业。•80年代中期，汽车工业开始应用过程FMEA确认其制造过程。•1988年，美国联邦航空局公布咨询通报要求全部航空系统设计及分析都必须使用FMEA。•1991年，ISO-9000推荐使用FMEA提升产品和过程设计。•1994年，FMEA又成为QS-9000认证要求。•，ICHQ9将其作为质量风险分析工具。欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第55页FMEA了解•FMEA是一组系统化活动，其目标是：–发觉、评价产品/过程中潜在失效及其后果–找到能够防止或降低这些潜在失效发生办法–书面总结上述过程•它是对设计(产品/过程)过程完善，以明确什么样设计才能满足用户要求•所以FMEA重点在于设计，不论是设计开发产品，还是过程欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第56页FMEA类型•依据产品实现阶段不一样可分为：–设计DFMEA–过程PFMEA•依据产品复杂程度不一样可分为：–系统FMEA–子系统FMEA–零件FMEA–材料FMEA欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第57页FMEA类型•DFMEA：–产品设计工程师所采取一个工具–考虑是产品设计造成失效–为产品设计策划和试验提供信息•PFMEA：–工艺工程师所采取一个工具–考虑是制造过程中造成失效–为制造工艺控制提供信息欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第58页FMEA分析步骤流程••••••实施前准备确定FMEA评分标准实施FMEA分析讨论、总结和评定分析结果实施改进对策进行追踪确认效果欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第59页DFMEA分析步骤过程产品或系统每一部分功能失效模式分析

依FMEA

表

逐

项

分

析欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用第60页FMEA评分标准分数

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1分数

10

9

8

7

6

5

4