医学免疫学第六免疫缺陷

免疫缺陷的类型免疫缺陷的临床特点常见免疫缺陷的发病机制本章要点目前一页\总数九十三页\编于十七点主要内容

概述原发性IDID的治疗原则继发性ID目前二页\总数九十三页\编于十七点一、免疫缺陷概念：

是免疫系统由于遗传基因缺陷、先天发育不全或后天损害而造成的免疫功能障碍称为免疫缺陷(immunodeficiency)。由此而发生的一组临床综合征称为免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)。目前三页\总数九十三页\编于十七点目前四页\总数九十三页\编于十七点二、分类1.原发性免疫缺陷：遗传缺陷或先天发育异常导致免疫系统器官发育不全。2.继发性免疫缺陷：

--伴随其它疾病目前五页\总数九十三页\编于十七点三、临床特点ID感染肿瘤AIDs化脓性细菌感染胞内菌感染SLERA目前六页\总数九十三页\编于十七点反复发生不易控制的感染：最常见、最严重的表现，死亡的主要原因。体液免疫缺陷、吞噬细胞和补体缺陷：易患化脓性细菌感染。细胞免疫缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染。目前七页\总数九十三页\编于十七点恶性肿瘤发生率增高：肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。目前八页\总数九十三页\编于十七点常伴发自身免疫病：正常人群自身免疫病的发病率约0.001%-0.01%，而自身免疫缺陷者可高达14%，以SLE、恶性贫血、类风湿关节炎等为多见。目前九页\总数九十三页\编于十七点原发性免疫缺陷Primaryimmunodeficiency目前十页\总数九十三页\编于十七点目前十一页\总数九十三页\编于十七点目前十二页\总数九十三页\编于十七点原发性ID体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷非特异免疫缺陷补体系统缺陷吞噬细胞目前十三页\总数九十三页\编于十七点一、原发性B细胞缺陷病：

B细胞发育缺陷或B细胞无应答。特征：占原发性免疫缺陷病50%

外周血T细胞正常

B细胞减少或功能缺陷体内Ig水平降低或缺失易发生反复化脓性感染目前十四页\总数九十三页\编于十七点IgA浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干细胞前B细胞sIgMTTTTTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞高IgM血症B记忆细胞IgA

选择性IgA缺陷？原发性B细胞免疫缺损目前十五页\总数九十三页\编于十七点1.性联无丙球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia,XLA)X连锁隐性遗传病因：Btkgene缺陷→B不能发育(pre-B)女性携带，男性发病1952年Bruton首次报道,故又称为Bruton’综合征。目前十六页\总数九十三页\编于十七点1.性联无丙球蛋白血症表现：血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：患儿多在出生6月后反复发生化脓性感染.目前十七页\总数九十三页\编于十七点性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病

a1a2bg

白蛋白球蛋白（a）（c）（b）目前十八页\总数九十三页\编于十七点2.选择性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency)常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C。表现：仅IgA缺陷。症状：sIgA低→呼、消、泌尿生殖粘膜容易感染。目前十九页\总数九十三页\编于十七点

2.X-性联高IgM综合征(X-linkedhuperimmunoglobulinMsyndrome,XHM)性联遗传病：

X染色体CD40L基因突变，T-B协同受阻，使Ig类别转换障碍。IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍表现：IgG、IgA、IgE血清浓度极低，IgM增高，反复细菌胞外感染。CD40LCD40BT目前二十页\总数九十三页\编于十七点

特征：占18%

对病毒和真菌易感；易发生GVHR；易合并自身免疫病和恶性肿瘤；

B细胞对Ag无应答

二、原发性T细胞缺陷病目前二十一页\总数九十三页\编于十七点1.Digeoge综合征(DiGeorgesyndrome)

胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良目前二十二页\总数九十三页\编于十七点Digeoge综合征目前二十三页\总数九十三页\编于十七点先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）目前二十四页\总数九十三页\编于十七点T细胞不能成熟，X射线检查不到胸腺，缺乏T细胞应答B细胞数目正常，但功能降低易发生手足抽搐症反复发生病毒、真菌感染，接种活疫苗可引起全身性感染目前二十五页\总数九十三页\编于十七点无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型目前二十六页\总数九十三页\编于十七点2.T细胞活化和功能缺陷PLCCa++激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因IL-2基因IL-2Ra基因T细胞活化的信号转导CD4TCRLCK

PI-3kZAP-70缺陷目前二十七页\总数九十三页\编于十七点

三、原发性联合免疫缺陷特征：占20%

为性联或常染色体隐性遗传；

T、B细胞均缺乏或功能缺陷；易发生各种严重持续感染及机会性感染；多因严重感染在1-2岁死亡。目前二十八页\总数九十三页\编于十七点联合免疫缺陷病(combinedimmunodeficiencydisease,CID)重症联合免疫缺陷病(SevereCombinedImmunodeficiency，SCID)X性联隐性遗传常染色体隐性遗传腺苷脱氨酶缺陷嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷MHC-Ⅱ类分子缺陷目前二十九页\总数九十三页\编于十七点X-性联重症联合免疫缺陷病(XSCID）占SCID的50%发病机制为X染色体上编码IL-2受体γ链(IL-2、4、7、9、15的受体共用链)基因突变→T细胞数量减少，B细胞数量正常，但几乎没有功能0-6月发病对病原体均易感目前三十页\总数九十三页\编于十七点

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID目前三十一页\总数九十三页\编于十七点腺苷脱氨酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷腺苷脱氨酶

(adenosinedeaminase,ADA)

ADA位于2号染色体嘌呤核苷酸磷酸化酶

(purinenucleotidephosphorylase,PNP)

PNP位于14号染色体常染色体隐性遗传目前三十二页\总数九十三页\编于十七点GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷

脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径目前三十三页\总数九十三页\编于十七点MHCII类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征）

APC不表达MHCII →CD4+Th功能↓

迟发型超敏反应及对

TD-Ag应答缺陷

目前三十四页\总数九十三页\编于十七点

包括：占10%

吞噬细胞数量减少吞噬细胞功能缺陷吞噬功能缺陷目前三十五页\总数九十三页\编于十七点吞噬功能缺陷白细胞粘附缺陷(Leukocyteadhesiondeficiency,LAD)慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)中性粒细胞数量减少粒细胞减少症(granulocytopenia)粒细胞缺乏症(agranulocytosis)吞噬细胞功能缺陷

吞噬细胞趋化和/或黏附障碍；吞噬细胞吞噬和杀菌障碍；吞噬细胞IgGFcR缺陷目前三十六页\总数九十三页\编于十七点白细胞粘附障碍—发生机制：CD18基因突变，使整合素β2亚单位（CD18）表达障碍。中性粒细胞的渗出过程

毛细血管内皮细胞侵入细菌附壁粘着游出ECEC目前三十七页\总数九十三页\编于十七点慢性肉芽肿病发病机制：辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶缺陷→超氧阴离子↓→吞噬细胞杀菌能力低下目前三十八页\总数九十三页\编于十七点慢性肉芽肿病症状：患儿在1-2岁即开始发生严重的细菌感染，淋巴结、肝、脾、肺及骨髓等多处形成化脓性肉芽肿目前三十九页\总数九十三页\编于十七点吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）目前四十页\总数九十三页\编于十七点

原发性补体系统缺陷病

特征：发病率最低，2%。补体系统的各种成分均可缺陷，包括补体固有成分、调控蛋白和补体受体。临床表现为易感染及易伴发风湿病等。目前四十一页\总数九十三页\编于十七点

补体调节成分

C1q-INH遗传性血管神经性水肿（补体持续活化与消耗）

DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血）补体固有成分

C1、C2、C4免疫复合物病，

C2缺陷与SLE相关

C3反复化脓性细菌感染

MACs（C5-8）脑膜炎球菌感染

补体缺陷补体成分临床表现目前四十二页\总数九十三页\编于十七点医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室目前四十三页\总数九十三页\编于十七点2%10%50%18%20%T细胞缺陷B细胞缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷原发性ID分布比联合缺陷目前四十四页\总数九十三页\编于十七点

特征：

多是疾病和理化生物因素影响免疫功能所致；临床表现和免疫学特征与原发性相似；多有明显病因。继发性免疫缺陷（acquiredimmunodeficiency,AID)目前四十五页\总数九十三页\编于十七点一.继发性ID的病因非感染性因素感染性因素目前四十六页\总数九十三页\编于十七点①恶性肿瘤何杰金氏病慢性淋巴细胞白血病T细胞免疫受损B细胞免疫减弱目前四十七页\总数九十三页\编于十七点②营养不良或营养过度淋巴组织发育不良分子合成受损目前四十八页\总数九十三页\编于十七点③药物免疫抑制剂抗肿瘤药物抗生素免疫功能低下③目前四十九页\总数九十三页\编于十七点④感染细菌原虫病毒(HIV)目前五十页\总数九十三页\编于十七点二.获得性免疫缺陷综合征是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的体液传播疾病。AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS——艾滋病目前五十一页\总数九十三页\编于十七点概述HIV的结构HIV免疫致病机制HIV诱导的免疫应答HIV的预防目前五十二页\总数九十三页\编于十七点概述1979-5例卡氏肺囊虫肺炎Withgiemsastainathighmagnification,thefaintbluishdot-likeintracysticbodiesofPneumocystiscariniiinlungareseeninthiscytologicpreparationfromabronchoalveolarlavage在洛杉矶1967-1978仅有两例卡氏肺囊虫肺炎都为同性恋者目前五十三页\总数九十三页\编于十七点概述

aninfectiousagent–卡波氏肉瘤

1981:5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心1981-同年的数月后，26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现

年轻人

旧金山和纽约

均为同性恋者

目前五十四页\总数九十三页\编于十七点概述卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏目前五十五页\总数九十三页\编于十七点概述1983年法国巴斯德研究所及1984年美国国立癌症研究中心分别报告分离到了该病的病原体1986年国际病毒命名委员会将此病毒命名为人类免疫缺陷病毒（HIV）目前五十六页\总数九十三页\编于十七点全世界每天大约有

16,000名新的HIV感染者其中90%以上出现在发展中国家，尤其在非洲约2000名是15岁以下的儿童

40%是女性，15%是年龄在15-25岁全世界1986年WHO报告AIDS病人近5万人

截止2010年，全世界感染艾滋病病毒的人数已达3400万人AIDS统计目前五十七页\总数九十三页\编于十七点AIDS统计我国早已越过了无艾滋病时期，自1985年7月报道第一例艾滋病以来，到2010年，感染人数已超过70万。我国感染者农村占大多数，男性占80%。

在南非一教区医院中,一艾滋病病人在家庭成员的陪伴下，死于肾功能衰竭.目前五十八页\总数九十三页\编于十七点HIV传播途径性接触传播男性同性恋者及异性性接触均可血液及血制品传播非洲30%儿童HIV感染是由于输血美国职业献血者6%-8%带病毒静脉吸毒者共用注射器和针头母婴垂直传播非洲2%-15%的AIDS者是由此途径传播目前五十九页\总数九十三页\编于十七点其他方式

通过手术、拔牙、穿刺、针灸、纹身、共用剃须刀等方式HIV传播途径目前六十页\总数九十三页\编于十七点不会传染艾滋病病毒的途径空气；饮水、食物；日常工作和生活接触；游泳池；吸血昆虫和蚊子、跳蚤、虱子等；有防护的照料、护理艾滋病人；目前六十一页\总数九十三页\编于十七点感染成功急性期症状诊断艾滋病死亡-

4-8周-出现症状8-10年1年0.5-2年HIV抗体-HIV抗体+,无症状有症状HIV抗体+艾滋病感染艾滋病后的自然发展过程目前六十二页\总数九十三页\编于十七点HIV感染的临床分期急性感染期：多无明显症状或流感样症状潜伏期：可达2-10年或更长AIDS相关综合征期：不明原因的长期低热、慢性腹泻、进行性体重下降，全身淋巴结肿大。典型AIDS期：机会性感染：卡氏肺囊虫，白色念珠菌，单纯疱疹等伴发肿瘤：Kaposi肉瘤神经系统异常目前六十三页\总数九十三页\编于十七点AIDS临床表现目前六十四页\总数九十三页\编于十七点AIDS临床表现目前六十五页\总数九十三页\编于十七点AIDS病人的面部肉样瘤（FacialsarcoidosisinAIDS

）目前六十六页\总数九十三页\编于十七点

AIDS病人肺内卡氏肺孢子虫杯状包囊和加厚的囊壁

（Pneumocystiscarinii）目前六十七页\总数九十三页\编于十七点鹅口疮/真菌性口炎(Oralthrush)目前六十八页\总数九十三页\编于十七点艾滋病病人与卡波氏肉瘤上腭

下腭目前六十九页\总数九十三页\编于十七点病毒特征：属逆转录病毒科慢病毒属；分HIV-1和HIV-2两型；HIV-1为全球致病主要病原；直径100-140nm；由病毒核心和外膜组成。HIV病毒目前七十页\总数九十三页\编于十七点目前七十一页\总数九十三页\编于十七点HIV免疫致病机制HIV侵入免疫细胞的机制HIV损伤免疫细胞的机制目前七十二页\总数九十三页\编于十七点HIV侵犯细胞：CD4+细胞（CD4+T，单核细胞，巨噬细胞，DC，神经胶质细胞等）CD4分子是gp120天然受体CD4-gp120-CCR/CXCRgp120构型改变，gp41暴露gp41插入靶细胞膜，病毒核心进入HIV在靶细胞内复制HIV侵入免疫细胞的机制目前七十三页\总数九十三页\编于十七点CD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趋化因子突变

CCR5macrophageHIV侵入免疫细胞的机制目前七十四页\总数九十三页\编于十七点目前七十五页\总数九十三页\编于十七点HIV的生活周期目前七十六页\总数九十三页\编于十七点ScanningelectronmicrographofHIV-1buddingfromculturedlymphocyte.Multipleroundbumpsoncellsurfacerepresentsitesofassemblyandbuddingofvirions(CDC)目前七十七页\总数九十三页\编于十七点HIV损伤免疫细胞的机制CD4T细胞AIDS患者体内CD4T↓，导致CD4/CD8比例倒置，正常比值>1.7，而AIDS患者<0.5损伤机制HIV直接杀伤靶细胞HIV间接杀伤靶细胞HIV诱导细胞凋亡目前七十八页\总数九十三页\编于十七点HIV能够杀伤T细胞亚群的前体细胞

病毒出芽导致细胞被破坏目前七十九页\总数九十三页\编于十七点细胞毒性

T细胞杀伤CD4细胞

细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用目前八十页\总数九十三页\编于十七点目前八十一页\总数九十三页\编于十七点HIV损伤免疫细胞的机制多克隆激活→