肿瘤对克唑替尼的耐药性课件

非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性返回目录免费咨询医生网址：克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力

旁路的激活可造成

ALK信号短路、或致癌基因依赖丢失

（如EGFR、

IGF-1R、

MET)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，

克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果ALK突变产生对克唑替尼的耐药性1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-17392.Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-60603.Sasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4-ALK

特性在对5×105

细胞进行48小时培养后进行BA/F3活细胞计数数据以表达原发性EML4-ALK的经对照处理过的BA/F3细胞的百分比来表示活细胞(%)Log10ALK抑制剂浓度(nM)1007550250克唑替尼0500010,00010005001005010原发性C1156YL1196MPDD1007550250活细胞(%)010050105Log10ALK抑制剂浓度(nM)Choietal.NewEnglJMed2010;363:1734-1739IMT中的ALK突变:病例研究炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者使用克唑替尼后获得部分缓解，8个月后复发

F1174L突变导致:ALK磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK，但需要较高浓度对照的百分比1007550250RANBP2–ALKRANBP2–ALK

F1174L0µM0.01µM0.03µM0.1µM0.3µM1µMSasakietal.,CancerRes2010;70:10038-10043EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞比亲本H3122细胞分泌更多的EGFR配体H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制，但对EGFRTKIPF-0299804(dacomitinib)敏感01002003004000200400600P<0.05P<0.05H3122H3122TR3*EGF050*P<0.001H3122TR3100H3122克唑替尼PF-0299804+-+--+++-+--++*****H3122细胞克唑替尼耐药Sasakietal.,CancerRes2011;71:6051-6060Amphiregulin疾病进展后继续使用克唑替尼治疗至数据采集截止日，参加PRO的40名患者获得RECIST定义的疾病进展截至数据报告时，其中16名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替尼治疗疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22天到447天以上16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间≥167天

Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501克唑替尼耐药:来自非小细胞肺癌对EGFRTKI耐药的经验由于疾病进展而停用EGFRTKI后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放射性药物（

SUVmax

）值升高

EGFRTKI重新给药后患者出现症状改善以及SUVmax降低表明患者持续使用TKI（即使是在疾病进展后）仍可临床获益停药3周后重新用药3周后Rielyetal.,ClinCancerRes2007;13:5150-5155克唑替尼耐药:

对比非小细胞肺癌中EGFRTKI的耐药克唑替尼用于淋巴瘤和IMT克唑替尼用于ALK阳性淋巴瘤淋巴瘤中出现的ALK融合使其可能对克唑替尼敏感1

4名ALK阳性淋巴瘤患者(3名ALCL、1名大细胞淋巴瘤)对≥3线的药物耐药，ECOGPS为3-4以克唑替尼250mg，BID进行治疗21.Chiarleetal.,NatRevCancer2008;8:11-232.Poglianietal.,