血脂医学知识

血脂医学知识第1页/共87页提纲第一部分血脂代谢第二部分动脉粥样硬化性疾病第三部分流行病学第四部分血脂异常的检测及治疗2第2页/共87页3一些基本概念：血脂血浆（清）中的脂质=血脂主要是指胆固醇和甘油三酯脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组成脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织血脂代谢=血浆脂蛋白代谢高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）第3页/共87页4第一部分血脂代谢血脂的成分和生理功能胆固醇的吸收与合成脂蛋白的结构与分类血脂代谢异常第4页/共87页5血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸血脂组成成分第5页/共87页6脂质的生理作用第6页/共87页7第一部分血脂代谢血脂的成分和生理功能胆固醇的吸收与合成脂蛋白的结构与分类血脂代谢异常第7页/共87页机体胆固醇来源8外源性：饮食中摄入内源性：由肝、肝外组织（小肠、肾上腺及生殖器官等）合成Globaltrainingmodule1第8页/共87页9

得/天

失

/天

食物

300-700mg

粪便中排泄

700mg生物合成

700-900mg

消耗300-700mg(肝

10%)

尿液,皮肤140mg

体内没有分解胆固醇的酶,只能排泄!

肾上腺,性腺只能将胆固醇→激素肝将胆固醇→胆汁酸机体胆固醇的平衡第9页/共87页10胆固醇的体内代谢平衡粪便胆固醇排泄(~700mg/day)肝外组织*AndextrahepatictissueAdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.胆汁排泄胆固醇

(~1000mg/day)重吸收(~700mg/day)肝脏合成*

(~800mg/day)小肠饮食胆固醇

(~300–700mg/day)第10页/共87页血浆中胆固醇血浆中胆固醇水平受到一下机体活动的调节：胆固醇的生物合成饮食中胆固醇的吸收胆汁中胆固醇的吸收循环中胆固醇的清除健康人胆固醇“得到=失去”：11合成+吸收=清除得到失去第11页/共87页12肠道内胆固醇吸收1000mg依折麦布ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.

InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;

DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.树脂类植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯肠粘膜细胞内乳糜微粒300–700mg第12页/共87页13依折麦布治疗后的NPC1L1(–/–)(+/+)小鼠的胆固醇吸收状况*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=wild-typemice;+/–=heterozygousmice;–/–=NPC1L1nullmiceAdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%Cholesterolabsorption203040+/–+/++/+

Ezetimibe–/–

Ezetimibe50–/–***–69%【NPC1L1是肠道胆固醇吸收的转运蛋白】第13页/共87页14胆固醇生物合成途径几乎所有细胞都能合成胆固醇,以肝与小肠更活跃3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A

乙酰CoA甲羟戊酸甲羟戊酸焦磷酸盐异戊烯焦磷酸盐香叶焦磷酸盐焦磷酸法尼酯鲨烯胆固醇多萜醇泛醌HMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶鲨烯合成酶X他汀第14页/共87页胆固醇生物合成的调节胆固醇合成的限速酶：3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzymeA(HMG-CoA)reductase--3-羟基-3甲基-戊二酸-辅酶A还原酶各种生理信号可以根据机体的需求作用于此酶，通过调节其活性来增加或减少体内胆固醇的合成15Globaltrainingmodule1第15页/共87页16第一部分血脂代谢血脂的成分和生理功能胆固醇的吸收与合成脂蛋白的结构与分类血脂代谢异常第16页/共87页17甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。脂蛋白的结构第17页/共87页180.951.0061.0020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)脂蛋白按照密度和直径进行分类第18页/共87页19各类脂蛋白的特性分类水合密度(g/ml)颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白合成部位CM<0.9580~500TGapoB48,apoAI,apoAII小肠合成VLDL<1.00630~80TGapoB100,apoE,apoCs肝脏合成IDL1.006~1.01927~30TG、胆固醇apoB100,apoEVLDL中TG经脂酶水解后形成LDL1.019~1.06320~27胆固醇apoB100,VLDL和IDL中TG经脂酶水解后形成HDL1.063~1.215~17磷脂、胆固醇apoAI,apoAII,apoCs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生Lp(a)1.05~1.1226胆固醇apoB100,Lp(a)肝脏合成后与LDL形成复合物第19页/共87页20LDL和HDL的生理功能

LDL：胆固醇的主要载体，转运胆固醇到肝外组织，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关HDL：将胆固醇从周围组织转运到肝脏或其他组织，HDL-C与冠心病负相关第20页/共87页21其他脂蛋白的生理功能

Lp(a)成分类似于LDL的特殊脂蛋白，可能与冠心病有关VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织CM将食物中的TG和胆固醇从小肠转运到肝脏等其他组织第21页/共87页22第一部分血脂代谢血脂的成分和生理功能胆固醇的吸收与合成脂蛋白的结构与分类血脂代谢异常第22页/共87页23【高脂血症定义的变迁】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议血脂异常这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。第23页/共87页24【原发性血脂异常】在排除了由于全身性疾病所致的继发性血脂异常，所有的血脂升高均统称为原发性血脂异常。这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性血脂异常的病因已明确。引起原发性血脂异常的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起血脂异常的基因异常包括:LDL受体突变,ApoB100缺陷,ApoE突变,LPL和ApoCII异常等。第24页/共87页25【继发性血脂异常】继发性血脂异常是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。第25页/共87页26【家族性血脂异常】常用名基因

缺陷临床特征表型分类家族性高胆固醇血症LDL-R缺陷以TC升高为主,伴轻度TG升高,LDL-C明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史II

IIb家族性ApoB100缺陷症ApoB100缺陷同上II

IIb家族性混合型高脂血症不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,无黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血症,有冠心病家族史IIb家族性异常β-脂蛋白血症ApoE

异常TC和TG均升高,CM和VLDL残粒以及IDL明显增加,有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型III家族性高TG血症LPL

异常以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL明显增加IV第26页/共87页27【血脂异常临床表现】

多数血脂异常并无临床症状，需要依靠实验室检查结果判断脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS

家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓

TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎第27页/共87页提纲第一部分血脂代谢第二部分动脉粥样硬化性疾病第三部分流行病学第四部分血脂异常的检测及治疗28第28页/共87页低密度脂蛋白颗粒沉积诱发的瀑布炎症第29页/共87页动脉粥样硬化的慢性炎症进程

--------沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰(2)第30页/共87页动脉粥样硬化的慢性炎症进程

--------单核细胞粘附与趋化(3－4)第31页/共87页动脉粥样硬化的慢性炎症进程

--------巨噬细胞吞噬OX-LDL及泡沫细胞形成(5-6)第32页/共87页动脉粥样硬化的慢性炎症进程

--------粥样斑块形成(7－8)第33页/共87页34中膜– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞– “激活”平滑肌细胞– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔【动脉粥样硬化斑块的结构】第34页/共87页35【稳定与不稳定斑块】第35页/共87页36动脉粥样硬化血栓形成:

具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作第36页/共87页37

非ST段抬高ST段抬高急性冠脉综合征不稳定性心绞痛NQMIQwMI非ST段抬高心梗心梗DaviesMJ

Heart83:361,2000

诊断ECG心肌标志物最后诊断第37页/共87页38有创无创QCAIVUSMRICIMT?【动脉粥样硬化斑块的影像学评价】QCA:定量冠脉造影;IVUS:冠脉内血管超声MRI:核磁共振显象;CIMT:颈动脉内膜中膜厚度第38页/共87页提纲第一部分血脂代谢第二部分动脉粥样硬化性疾病第三部分流行病学第四部分血脂异常的检测及治疗39第39页/共87页40【LDL-C升高是动脉粥样硬化的主要危险因素】人群研究结果有明确的相关性因果时间顺序明确不同研究中，危险因素的相关结论一致相关性存在量效关系存在危险因素促发疾病的可信机制临床干预危险因素降低疾病的危险性第40页/共87页41心血管危险性较高时，仅仅降低LDL-C是不够的低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素低HDL-C并不是指南中规定的的治疗目标，但是指出低HDL-C升高患者的动脉粥样硬化危险HDL-C:1.0-1.03mmol/L(男性)HDL-C:1.2-1.3mmol/L(女性)HDL-C每上升0.026mmol/L减少冠心病危险2%至3%

【低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素】第41页/共87页42GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.【胆固醇与冠心病的相关性】10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham

研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%第42页/共87页43【7国研究：男性TC水平和总死亡率】05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.第43页/共87页44KannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）【HDL-C与CHD发病危险率的关系】FraminghamStudy第44页/共87页提纲第一部分血脂代谢第二部分动脉粥样硬化性疾病第三部分流行病学第四部分血脂异常的检测及治疗45第45页/共87页第四部分血脂异常的检测及治疗血脂异常的检测心血管风险评估血脂异常患者的治疗调脂药物46第46页/共87页血脂检测–化验项目47项目检验结果参考范围单位总胆固醇（TC）6.2↑3.1-6.0mmol/L甘油三酯（TG）1.8↑0.4-1.7mmol/L低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.5↑2.1-3.1mmol/L高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.82↓0.9-2.0mmol/L载脂蛋白A1（ApoA1）0.88↓1.06-2.20g/L载脂蛋白B（ApoB）1.6↑0.63-1.25g/L脂蛋白(a)（Lp(a)）2560-300mg/L前四项是临床上主要参考的指标其他医生可能关注的指标：TC/HDL-C比值，LDL-C/HDL-C比值等第47页/共87页单位转换48mmol/L与mg/dL之间的转换：mmol/L×38.67=mg/dL几个常用的切点(方便记忆，约等于)mmol/Lmg/dL1.8702.0802.61003.41304.1160第48页/共87页49【血脂异常的诊断标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合适水平<5.2<200<1.7<150临界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血症>6.2>240>2.3>200低HDL-C血症<1.0<40NCEPATPIII(2001),USA第49页/共87页血脂分层切点比较

血脂项目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合适范围<200<12060150

<200<10060<150正常100-129

40

边缘升高201-239120-159

201-239130-159150-199升高240160>200

240160-189>200减低<40

<40极高190

中国

美国第50页/共87页血脂异常分类继发性或原发性：继发性：是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常，如糖尿病，肾病，甲状腺功能减退，药物引起等原发性：高脂蛋白血症表型分型高脂血症基因分型51第51页/共87页血脂异常的检出健康人群常规体检心血管疾病的患者血脂检查的重点对象:已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者有皮肤黄色瘤者有家族性高脂血症者52第52页/共87页第四部分血脂异常的检测及治疗血脂异常的检测心血管风险评估血脂异常患者的治疗调脂药物53第53页/共87页心血管病综合危险的定义危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管病的危险程度，称之为多重危险因素的综合危险中国指南用“缺血性心血管病”（冠心病和缺血性脑卒中）危险来反映血脂异常及其他心血管病主要危险因素的综合致病危险西方以冠心病发病风险来评估风险（Framingham，SCORE等）第54页/共87页个体化调脂的基本概念建议按照有无冠心病及其等危症有无高血压其他心血管危险因素的多少结合血脂水平综合评估心血管病的发病危险将人群进行危险性高低分类用于指导临床开展血脂异常的干预第55页/共87页56【ATPIII危险分类】高危中等高危中等危险

低危冠心病,周围血管疾病,颈动脉疾病,糖尿病,

2+危险因素

(10年患冠心病的风险>20%)LDL-C目标值

<2.6mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险10–20%)－LDL-C目标值

<3.4mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险

<10%)－LDL-C目标值

<3.4mmol/L0–1危险因素

－LDL-C目标值

<4.1mmol/L第56页/共87页57冠心病等危症包括-糖尿病-症状性颈动脉病-腹主动脉瘤-周围动脉疾病-10年冠心病的危险性>20%(Framingham评分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的CHD事件危险>20%。【冠心病和冠心病等危症】第57页/共87页中国指南中定义的心血管病主要危险因素高血压（BP≥140/90mmHg或接受降压药物治疗）吸烟肥胖（BMI≥28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性≥95cm，女性≥90cm）低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C<40mg/dl）早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时<55岁，一级女性亲属发病时<65岁）年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）男性中国指南用于评价心血管病综合危险的因素除血脂异常外还包括以上具有独立作用的主要危险因素。第58页/共87页59【ATPIII(2004)危险分层】极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第59页/共87页60危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险

冠心病或其等危症

(10年危险>20%)

<100(2.6)可选:<70(1.8)100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考虑选用药物中度高危

2+危险因子

(10年危险10-20%)

<130(3.36)可选:<100(2.6)130(3.36)>130(3.36)

100-129(2.6-3.34)考虑选用药物中度危险

2+危险因子

(10年危险<10%)<130(3.36)130(3.36)>160(4.13)低度危险

0-1危险因子<160(4.13)160(4.13)>190(4.91)

160-189(4.13-4.89):考虑选用药物基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL）GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第60页/共87页血脂异常的治疗生活方式干预药物干预降LDL-C为主的药物降TG的药物升高HDL的药物61第61页/共87页62【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类肠道胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）第62页/共87页63调脂药物治疗的疗效比较分类↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀类20-4020-607-305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类树脂类胆固醇吸收抑制剂*胆固醇吸收抑制剂联合A/S他汀*5-2512.55-2515-3016-1846-6120-50→↑5.725-4020-303-51-1.35-11*A=Atorvastatin;S=SimvastatinAdaptedfromC.M.Ballantyneetal.EurHeartJSuppl2002;4:J9-J18;GagnéCetalAmJCardiol2002;90:1084–1091;BallantyneCMetalCirculation2003;107:2409–2415;DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002;40:2125–2134;SagerPTetalAmJCardiol2003;92:1414–1418.第63页/共87页64【烟酸类】代表药物药物名别名常规剂量烟酸(Niacin)l-2g／次，3次／d。为减少服药反应，开始服药的3—7日内，可服0.1-0.5g／次，4次／d，以后酌情渐增至1-2g／次，3次／d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪

乐脂平0.25g／次，3次／d烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g—0.6g／次，3次／d第64页/共87页65【烟酸类】降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。烟酸在CoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。促进LPL的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解,因而其降TG的作用明显强于其降胆固醇的作用。可能抑制肝脏对HDL的Apo-AI的降解，但不抑制对CE的摄取，从而在一定程度上升高HDL。第65页/共87页66【烟酸类】【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;LDL-C↓,HDL-C↑↑【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及其他高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高。【药物相互作用】β-阻滞剂，NSAID，磺脲类，他汀类【联合用药】树脂类，贝特类【临床研究】CDP,CLAS,FATS,HATS第66页/共87页67【贝特类】代表药物药物名别名常规剂量氯贝特(Clofibrate)氯贝丁酯

安妥明

冠心平0.25-0.5g／次，3次／d苯扎贝特(Bezafibrate)必降脂

脂康平0.2g／次，3次／d非诺贝特(Fenofibrate)力平脂0.1g／次，3次／d益多酯(EtofyllineClofibrate)特调酯

洛尼特0.25g／次，2-3次／d吉非贝齐(Gemfibrozil)诺衡

康利脂

洁脂0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g利贝特(Lifibrate)新安妥明50mg／次，3次／d氯贝丁酸铝(Alufibrate)0.5g／次，3次／d双贝特(Simfibrate)0.5g／次，3次／d第67页/共87页68【贝特类】降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少ApoCIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中ApoCIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。第68页/共87页69【他汀类】药物名剂量洛伐他汀(lovastatin)10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(rouvastatin)5-20mg/d,每日一次第69页/共87页70【胆固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯羊毛醇固醇HMG-CoA还原酶辅酶Q10细胞呼吸链(—)他汀类第70页/共87页71【他汀类】【治疗目标】LDL-C↓↓↓,TG↓↓;HDL-C↑【适应症】高胆固醇血症（FH,FCH)【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，

AST升高【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类)，(烟酸)【临床研究】FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,

REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS,LIPIDS,HPS,PROSPER,CARDS,ASCOT,TNT,IDEAL,PROVE-IT,A-Z,SPARCL,SAGE,4D第71页/共87页72【他汀类药物降脂疗效对比】2007中国成人血脂异常防治指南第72页/共87页73临床常见，影响患者的治疗依从性可能属于他汀类药物的类效应转氨酶>3倍(ULN)1

发生率<1%

发生率2-3%（服用80mg阿托伐他汀）他汀相关的肝功能衰竭发生率较低，与普通人群发生率相近通常为一过性，70%的患者即使继续服药也会恢复正常，持续升高不常见21 Packageinserts2 deDenusSetal.Pharmacotherapy.2004;24:584-5913 ChalasaniN.Gastroenterology.2004;126:1287-1292【他汀类药物与无症状性肝酶升高】第73页/共87页74治疗前肝功能异常不增加危险慢性肝脏疾病安全应用

非酒精性脂肪肝(NAFLD)

安全应用代偿性肝硬化安全应用失代偿性肝硬化，急性肝功能衰竭或原因不明的持续性肝酶升高禁忌CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97:77C-81C【他汀类药物与肝脏安全性】第74页/共87页75肌痛:非特异性的肌肉疼痛肌病:不同肌肉不适主诉至CK>10倍ULN（伴或不伴肌肉症状）肌炎:肌肉症状伴CK升高横纹肌溶解:肌肉细胞坏死NCEP:CK>10倍ULN伴肾脏损伤FDA:CK>50倍ULN伴脏器损伤BaysH.AmJCardiol.2006;97:6C-26C【他汀类药物肌肉不良反应的定义】第75页/共87页76高龄（特别是>80岁，女性多见）体型瘦小，体质虚弱合并多系统疾病（如慢性肾衰竭，特别是病因为糖尿病）围手术期同时服用多种药物大量饮用葡萄柚汁（>1夸脱/天）酗酒易发生肌病的高危因素Circulation2002;106:1024-1028第76页/共87页77贝特类(吉非罗齐)烟酸华法令地高辛维拉帕米胺碘酮环孢素他克莫司氟康唑红霉素HIV蛋白酶抑制剂萘法唑酮抗抑郁药(舍曲林)抗组胺类药物地西泮西柚汁VaughanCJ,GottoAMJr.Circulation.2004;110:886-892【与他汀类药物存在相互作用的常见药物】第77页/共87页781步联合3步递增剂量他汀和依折麦布的联合他汀起始剂量1st2nd3rd他汀起始剂量15–18%加倍+作用于肠道吸收的药物LDL-C减少%5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.第78页/共87页79NCEPATPIII2001NCEPReport2004NCEPATPI1988NCEPATPII1994终点研究早期研究

血管造影研究Meta分析ATPIII后五大研究HPS2002

ALLHAT2002

PROSPER2002

ASCOT-LLA2003

PROVEIT2004

CARDS2004ThirdJoint

European

2003SecondJoint

European1998FirstJoint

European1994Framingham1981AtherosclerosisStudyGroup1984

LRC-CPPT1984

MRFIT1986

CoronaryDrugProject1986

HelsinkiHeartStudy1987CLAS1987

FATS1990

POSCH1990

LifestyleHeartTrial1990

STARS1992Holme1990

Rossouw19914S1994

WOSCOPS1995

CARE1996

LIPID1998AFCAPS/TexCAPS1998

VA-HIT19991980s1990s2000sTNT2005IDEAL2005【血脂异常临床研究的发展历程】第79页/共87页80他汀类具有里程碑意义的临床试验（ATPIII之前）高

CHD危险病人高危

CHD患者主要CHD患者

（中等胆固醇水平）CARELIPID(普伐他汀)4S(辛伐他汀)WOSCOPS(普伐他汀)AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀)低

CHD危险患者Continuum

ofRisk二级预防一级预防第80页/共87页81产品研究样本大小主要终点相对风险下降p值文献辛伐他汀4S(CHD患者&高血脂)4444(Sim20-40v.s.安慰剂)总死亡率-30%0.0003Lancet1994:344:1383-89HPS(CHD/其他动脉病/DM)20536(Sim40v.s.安慰剂)总死亡率;主要血管事件-13%;-24%0.0003;0.0001Lancet2002;360:7–22AtoZ(ACS患者)4497(Sim80/40v.s.安慰剂/Sim20)心血管死亡,非致命心梗,ACS再入院,中风-11%0.14JAMA.2004;292:1307-1316SEARCH12064（Sim80vs.Sim20）主要血管事件-6%0.10Lancet2010;376:1658–69辛伐他汀终点研究第81页/共87页82产品研究样本大小主要终点相对风险下降p值文献阿托伐他汀ASCOT-LLA(Hypertension)10305(Ato10v.s.安慰剂)非致命性心梗和CHD死亡-36%0.0005Lancet2003;361:1149–58.CARDS(DM)2838(Ato10v.s.安慰剂)首次急性CHD事件,冠脉再通和中风-37%0.001Lancet2004;364:685–96ASPEN(DM,DM&CHD)2410(Ato10v.s.安慰剂)心血管死亡，非致命性心梗，不稳定心