胃癌的免疫治疗

胃癌的免疫治疗ImmunotherapyofgastriccancerYINZhuchengGEWeiDepartmentofOncologyHospitalofWuhanUniversity，HubeiProvince，Wuhan430060，China[]Gastriccancerhasahighermortalitywhichisthesecondmostcommonofmalignanciesintheworld.WhencametoclinicalmedicinemostpatientsalreadybelongstoadvancedgastriccancerinChina.Recently，cancertreatmenttendstocomprehensivethethreemainmethodsaresurgicaltreatments，radiotherapyandchemotherapy.Cancerimmunotherapyisapromisingapproachforclinicaltreatmentofcancer.Ithasshownsomesuccessinbreastcancerandprostatecancer.Thispapersummarizestheconceptofmoderncancerimmunity ，approach，andimmunetherapyinthetreatmentofgastriccancerinthefutureprospect.[1]（每63.1万例）、女性的第五大癌症（32例）。胃癌的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗。尽管综合治疗可激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。2011年的诺贝尔医学奖授予从3位科学家，预示了免疫治疗在恶性肿瘤治疗抗肿瘤免疫反应免疫清除阶段是指固有免疫和适应性免疫识别并清除生长初期的肿瘤细胞。固有免疫系统中，NK细胞、NKT细胞和丫STY（DCCD4+CD8+T细胞，若这个过程成功，贝V有完全清除所有的肿瘤细胞，一些肿瘤细胞在清除阶段中幸存下来，逃脱免疫系统的识别和杀伤并不断生长的阶段。多种免疫抑制因子和免疫抑制细胞改变肿瘤微环境，抑制抗肿瘤免疫反应。例如，肿瘤细胞可以诱导和招募调节性TT细胞和抗原递呈细胞（APC）[4]。肿瘤抗原是在变化的，本来靶抗原表达很高，但是在免疫环境中，它的表达可能就降低了，或者抗原发生突变以后就无法识别了。我们需使免疫系统能够识别靶抗原和消除肿瘤细胞，肿瘤免疫治疗的发展需要我们更好地了解如何应对肿瘤细胞免疫逃逸的能力。胃癌目前的免疫治疗策略免疫治疗能够利用细胞免疫、肿瘤疫苗或肿瘤抗体激活人体自身的免疫系统来治疗肿瘤。目前胃癌的免疫治疗有免疫细胞过继治疗、肿瘤疫苗、单克隆抗体治疗。免疫细胞过继治疗将具有抗肿瘤活性的免疫效应细胞回输入（LAK）[5]、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL[6]抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细（CD3AK细胞因子活化伤细胞（CIK）[8]等。 最早应用于肿瘤免疫治疗的细胞治疗方式是淋巴活性杀伤细胞。这种方式需要用LAK细胞和白细胞介素（IL）-2IL-1LAK[9]。IL-2LAK细胞的存活和稳定活化，IL-2者出现较强的毒副作用，的应用

从而限制了LAK细胞TIL是从患者肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，同时IL-2的量较LAK联用中大大减少，而TIL的杀伤活性是LAK细胞的50 100倍。在临床上TIL应用最广的是黑色素瘤免疫治疗[6],对胃癌及其他瘤有一定的疗效。 Kono等[10]发现与单纯化疗相比，免疫细胞过继治疗联合化疗治疗晚期胃癌患者可以延长其生存期。CIK细胞是多种细胞因子共同诱导培养的细胞，多数细胞带有T细胞标志，部分细胞带有NK细胞标志，具有强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体限制性杀瘤特点。有研究[11-12]表明化疗联合CIK细胞治疗胃癌能够改善患者的生活质量。 王志明等[13]研究发现与单纯化疗相比化（希罗达加奥沙利铂的XELOX方案）联合腹腔灌注CIK免疫治疗对胃癌腹水患者疗效更好。有临床究发现化疗联合CIK治疗胃癌的疗效较单独化疗明显提高[14-15]。在一项回顾性分析中，与单纯化疗相比，CIK联合化疗治疗术后的胃癌患者提高了5年生存率，延长了无进展生存期和总生存期[16]。肿瘤疫苗肿瘤疫苗可以刺激免疫系统产生抗特异性靶物质的免并且这种抗原通常可以在患者的循环系统中检测到升高。大部分肿瘤疫苗激活细胞免疫反应是通过激活 T细胞，或由成熟的APC处理并递呈给T细胞。其中DC是功能最强的专职APC,可以刺激细胞毒性T细胞和辅助性T细胞的增殖DC能高表达MHC类和类分子，与肿瘤抗原结合形成复合物，并递呈给 T细胞来启动MHC类CTL反应和MH①类CD4+T细胞反应。成熟的DC诱导出的T细胞免疫反应比不成熟的DC所诱导的更强烈。目前已经发现许多这种特异的抗原，例如，在许多肿瘤，包括胃癌中，黑色素瘤相关抗原3(MAGE-)3、人表皮生长因子受体2(HER2/NeU都被认为是肿瘤相关性抗原，也是免疫治疗非常好的靶MAGE-3DC治疗胃肠道肿瘤患者，可诱导肿瘤抗原特异性T细胞反应，并获得较高的缓解［17］MAGE-3疗胃癌小鼠发现成功地刺激了抗肿瘤免疫反应并出现了肿瘤消退现象［18］。HER2/DC疫苗可针对性地用于HER-2过表达胃癌的治疗，Kono等［19］发现，9HER2/Neu阳性的胃癌患者接受HER2/DC疫苗治疗后，1CEACA19-9)下降，250%2例均有上述两个改变。血管内皮生长因子受体(VEGFR1VEGFR化疗治疗晚期胃癌患者发现可以诱导血管内皮生长因子(VEGF特异性细胞毒性淋巴细胞反应，结果在55%的患者中产生一部分反应并延长了总生存率［20］许是治疗晚期肿瘤的一种策略。另外，因为肿瘤抗原的免疫原性弱，常常需要加入免疫佐剂来增强效应[21]，运用在胃癌中的免疫佐剂主要有卡介苗、OK432短小棒状杆菌菌苗、左旋咪唑以及多糖类中的云芝多糖、香菇癌患者巨噬细胞并促进多种细胞因子产生，刺激机体免疫系统，促进肿瘤细胞的清除，减少肿瘤复发和转移。单克隆抗体治疗最近，免疫检查点抑制剂的应用引起了研究者们极大的关注。程序化死亡受体-1(PD-1)分子是免疫反应检查点调节因子，PD-1在激活型T配体(PD-L1)结合PD-1会抑制T细胞的活化从而抑制免疫反应。肿瘤细胞能够通过表达PD-L2T细胞。解除免疫抑制的一种方法就是用单克隆抗体靶向阻断免疫检查点，激活T细胞使其能够识别肿瘤、生长和繁殖从而更有效地攻击肿瘤细胞。例如，通过抗PD-L1单克隆抗体结合以阻止其结合肿瘤细胞中的PD-L1，使得防止肿瘤抑制免疫反应。这一设想已在临床上得到了证实。Kei等[22]发现，抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab在有PD-L1表达的胃癌患者中表现出了有潜力的抗肿瘤活性及可控制的毒性。研究纳入39例胃癌有PD-L1表达的患者，在供筛选的162例经治的胃癌患者中，40%表达了PD-L1。患者均接210mg/kg的Pembrolizumab治疗，持续24个月或直到完全缓解，疾病进展，或出现不可接受的毒性。研究的首要终点是由独立中心评估的客观缓解率。结果发现随访到第8.8个月时就出现了抗肿瘤活性的证据。按RECIST1.1标准评估的Pembrolizumab的客观缓解率22%(95%C：10.1〜39.233%(95%C19.1〜50.285例患者453%某种程度的肿瘤缩小。中位无进展生存期( PFS)为1.9个月(95%CI:1.8〜3.5)。在第6个月时，PFS率为24%总生存(OS率为69%中位OS还没有达到。其安全性和耐受性对于这类人是可以接受的， 10.3%的患者发生了药物相关的5级不良反应事件。有1例患者由于缺氧死亡。研究结果支持Pembrolizumab在胃癌中的进一步研发。KEYNOTE-05试验的H期试验将探索Pembrolizumab单独治疗或联用顺铂加5-氟尿嘧啶于晚期胃癌的疗效。细胞毒T细胞淋巴抗原4(CTLA-4)也是可以抑制免疫反应的调节分子， 正常情况下T细胞激活后可表达CTLA-4,CTLA-4是免疫蛋白超家族的一例成员，与CD28分子竞争性结合位于APC表面的B7家族免疫分子，从而抑制B7家族子与CD28的结合效率，进而影响T细胞的活化，最终降低细胞毒T细胞的肿瘤杀伤效力。不仅如此， CTLA-4可以由调节TTCTLA-4mAb治疗进展期黑色素瘤患者中取得了好的疗效[23-24]。另外，许多临床[25-28]。3免疫治疗的未来展望如果有可以识别的生物标志物就可以更好地运用合适的免疫治疗方法去治疗癌症患者。研究证明HER2是乳腺癌中一种很HER2证实它可以改善HER2阳性的转移性乳腺癌患者的结局[29]。胃癌也表达HER2机对照试验发现，曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性的晚期胃癌患者的效果较单纯化疗明显提高 [30]。DNA微阵列技术近期已得到飞速的发展，并广泛地应用于为抗肿[31-34