FDA对原料药厂检查流程

FDA对原料药厂检查流程一、概述“FDA”是美国食品药物管理局(FoodandDrugAdministration)的英文缩写，它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre—approvalInspection)，即我们通常说的“FDA检查”，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案（常缩写为FFDCA，FDCA，或FD&C），该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code0fFederalRegulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：InternationalConference0fHarmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：GuidanceforIndustryQ7A—GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients)，即Q7AGMP。此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。二．FDA检查流程FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行4—5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工厂有一个初步的了解。检查主要分为两块：现场视察与文件检查。2.1现场检查原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序（物流走向），即从原料接受到成品包装再到放行的顺序来先进行现场检查的，但根据环境条件和检查官个人的专业背景、习惯与判断方式的不同，也可能先检查文件再看现场或中间穿插着去检查现场。检查官的第一站是仓库，包括原料、成品及包材仓库，仓库的关注点物料的管理，FDA不仅要求进厂的起始物料符合预先建立的质量标准，进行良好的储存，还需要能够预防不同物料或不同批次的物料混淆或产生交叉污染的风险。检查官通常会从以下几点来评估：首先起始物料入库前是否有适当检查流程，是否有入库台帐，不同物料之间是否有物理隔离，仓库的温湿度是否有监控并能够达到物料所要求的存储温度，仓库是否有防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口是否装有纱窗，仓库内是否有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫)，物料容器的标后查看相关的调查记录及相应的SOP，一方面评估药厂的SOP是否合理，另一方面评估工厂能否够按照SOP对质量事件进行彻底的调查并采取有效的整改与预防措施（CAPA）以防止类似事件再次发生。3.3厂房与设施这部分检查官会关注工厂是否有良好的厂房与设施维护计划并通过检查相关的记录来评估工厂能否按计划对厂房与设施进行很好的日常维护，包括仪器的校准与确认、设备与设施（水系统与空调系统、压缩空气）的3Q确认等。3.4实验室QC文件检查通常包括产品的质量标准与检验方法确认与验证，检测记录、稳定性试验方案与相关记录以及其它检查官在现场检查时临时需要的文件。四、检查的关键点对任何公司来说，通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和操作流程以及记录与数据的完整性与真实性，这两点最能反映工厂的GMP质量管理水平，而质量体系正是FDA检查的核心所在。这就要求记录的填写一定要规范可读，不得随意篡改记录，写错更改需要保证原输入的可读性，一旦检查官对记录的真实性产生质疑，那对药厂会非常的不利。另外，接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答或者是使用“我记得、好像”之类的词汇，这样会给检查官留下很不专业的印象，不确定的可以先查文件，几个人商量定下来之后再回答。五、总结会检查官通常会留出一天时间来做总结，对整个检查期间的发现进行汇总，即483表，并现场宣读483上的每一条发现，并询问工厂对各条发现是否有异议，如果工厂有需要解释的地方，可以充分利用好此机会。如果FDA检查官认为解释有理，一般会对所提的问题进行修改或取消。如果对所发现的问题无异议，一般工厂代表人或公司总经理需要作出表态表示接受检查过程中的发现，然后双方在483表格上正式签字。FDA要求药厂对提出的问题尽快(一般在两周到一个月，根据情况而定)做出书面答复，其中要求提供明确的较详细的整改回复，在规定时间内递交到FDA地区办公室。FDA检查官在回国后根据药厂的整改报告写出一份非常详细的检查报告送交FDA有关主管部门(如新药评价中心，兽用药评价中心等)。六、最后的决定——批准(或不批准