一种用于结肠吻合的可降解镁基吻合钉

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2023-03-0918:40近期，东南大学白晶副教授所在的生物医用材料团队和北京大学人民医院叶颖江教授领导的胃肠外科团队在科爱出版创办的期刊BioactiveMaterials上联合发表研究论文：一种用于结肠吻合的可降解镁基吻合钉：体内外评价。通过在镁吻合钉表面制备微弧氧化和聚乳酸双层涂层，实现了该吻合钉体内降解与结肠组织愈合相同步，良好的性能使这种镁基吻合钉成为医学上替代钛钉用于结肠重建的理想候选。

研究内容简介

胃肠吻合器是医学上用于替代传统手工缝合的设备，已在临床上广泛应用于消化道切除和重建手术中。然而，目前所使用的生物惰性钛钉会在体内永久存留，造成一些不良影响，如影响后期影像学观察，引发局部炎症等并发症。镁（Mg）及其合金以其良好的综合力学性能、可加工性和生物相容性，被称为“革命性金属生物材料”。使用镁合金来制备吻合钉可在保留吻合器的技术优势的同时，又避免了钛钉的不足，但由于镁的腐蚀电位较低且吻合钉尺寸较小，将直径仅为0.2-0.3mm的钛钉替换为镁钉，可能会造成吻合钉在组织愈合前过快降解的临床风险。为提高镁吻合钉的早期耐蚀性，获得与组织愈合相匹配的降解速率，本团队将镁合金丝材经微弧氧化（MAO）处理和聚乳酸（PLLA）覆膜后，最终制备成了具有双层涂层的镁基吻合钉（Mg-MP）。通过体外和动物体内结肠端-侧吻合术中的研究，对该吻合钉的降解行为和可行性进行了系统分析和评价（图1）。

图1（a）涂层的制备工艺和Mg-MP丝材的截面图，（b）U型镁钉和B型镁钉形貌，以及通过管型吻合器吻合猪结肠组织后的吻合钉形貌，（c）体内实验中结肠端-侧吻合术示意图

将镁吻合钉体外降解浸提液与小鼠成纤维细胞（L-929）和肠上皮细胞（IEC-6）分别共培养7天后的结果表明，Mg-MP吻合钉降解没有产生细胞毒性（图2）。同时，Mg-MP吻合钉在生理盐水和Hanks’溶液中降解均不会产生溶血反应，说明Mg-MP吻合钉的降解可以满足植入物溶血要求。体外猪结肠组织吻合实验和肠道拉伸实验结果表明，镁吻合钉力学性能也满足临床使用需求。

图2（a）-（c）吻合钉细胞相容性，（d）、（e）溶血反应，（f）使用镁钉吻合后的猪结肠组织，（g）吻合后的肠道组织拉伸实验结果

体外降解实验表明（图3），Mg-MP吻合钉在模拟结肠液中浸泡14天后，仍可保持稳定的抗拉力。无涂层Mg钉在浸泡14天后质量损失为76.4±5.7%，而Mg-MP钉的质量损失仅为8.5±4.3%。Mg-MP钉表面在浸泡7天后出现点蚀坑，21天后腐蚀坑明显严重，42天后涂层完全破裂，此时吻合钉残余质量仅为36.2±4.3%。此外，Mg-MP吻合钉外侧会优先降解，并且整体降解速率会在后期变快。总的来说，Mg-MP吻合钉的双层涂层可以使吻合钉在早期保持良好的耐腐蚀性。

图3吻合钉体外降解性能，（a）降解形貌，（b）剩余质量百分比，（c）局部形貌，（d）电化学阻抗，（e）单钉抗拉能力，（f）离子释放量

进一步使用Mg-MP吻合钉和临床使用钛钉用于24只比格犬的结肠端-侧吻合，术后7天观察到Mg-MP吻合钉的整体结构，90天后完全降解。12只使用Mg-MP吻合钉的比格犬肠道组织在术后90天完全恢复。Mg-MP钉组和Ti钉组在术后7天和90天的肠道爆破压和吻合口直径无明显差异（图4）。

图4（a）解剖学观察，（b）肠道爆破压，（c）吻合口直径

观察吻合钉周围肠道组织、脏器组织和脑组织（图5,6），两组均无明显异常，表明Mg-MP钉组与Ti钉组无显著差异。吻合口炎症反应在植入7天后仍然存在，90天后缓解。

图5（a）肠道组织染色，（b）免疫组化，（c）透射观察

此外，两组比格犬在血常规、肝功能、肾功能、以及脏器离子水平上也均无显著差异。

图6（a）脏器组织和脑组织观察，（b）血清中离子浓度，（c）血常规、肝功能和肾功能

Mg-MP吻合钉降解与肠道组织愈合过程示意图如图7所示。在Mg-MP吻合钉植入初期，没有涂层覆盖的吻合钉尖端会被首先降解。随后，溶液通过PLLA涂层导致基体降解，特别是暴露在结肠液中的变形位置。当氢气或降解产物的生成速率大于基体体积损失时，PLLA涂层隆起直至破裂失效，同时，吻合钉被肠道组织包覆。随着降解的进行，液体持续从PLLA涂层的破裂位置渗透，降解包裹在组织中的部分。最终，Mg-MP吻合钉完全降解。

图7Mg-MP吻合钉的降解机制与肠道愈合过程

综上所述，团队制备了一种用于结肠吻合术中的全降解镁基吻合钉，并在比格犬体内对吻合钉的性能进行了评价。体内实验结果表明，镁基吻合钉在植入7天后保持整体结构，在植入90天后完全降解。镁基吻合钉表现出了良好的生物相容性，无严重炎症、组织坏死或异常增生等现象发生。结肠吻合口在术后90天愈合，无吻合口瘘或吻合口狭窄发生。12只使用镁基吻合钉的比格犬完全康复，器官内无元素累积。结合体外和体内实验结果，团队提出了此种镁基吻合钉随结肠组织愈合过程的降解机理。良好的性能使这种镁基吻合钉成为医学上替代钛钉用于结肠重建的理想候选材料。

原文信息

YueZhang#,JianCao#,MengmengLu,YiShao,KeweiJiang,XiaodongYang,XiaoyuXiong,ShanWang,ChenglinChu,FengXue,YingjiangYe*,JingBai*.

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