临床常用抗凝药物的应用演示文稿

临床常用抗凝药物的应用演示文稿目前一页\总数四十二页\编于点ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s目前二页\总数四十二页\编于点普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较目前三页\总数四十二页\编于点肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹa）增强、半衰期延长

-普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1-低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性

-磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性大多有HIT风险：UFH>LMWH>磺达肝癸钠目前四页\总数四十二页\编于点华法林华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林目前五页\总数四十二页\编于点6华法林优缺点目前六页\总数四十二页\编于点新型抗凝药分类目前七页\总数四十二页\编于点常见NOAC的作用机制及其与华法林的区别NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):3622.周建光

等.临床药物治疗杂志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血级联中的放大位点3，

在凝血级联反应中发挥重要作用，一个Ⅹa因子分子可产生近1,000个凝血酶分子VK维生素K拮抗剂华法林华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关目前八页\总数四十二页\编于点

新型口服抗凝药与华法林的药动学比较项目华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班前体药否是否否作用标靶维生素k凝血酶Ⅹa因子(fⅩa)Ⅹa因子(fⅩa)半衰期40h14～17h5～13h8～15h达峰时间72～96h2h2.5～4h3h生物利用度90%~95%6%66%~100%50%蛋白结合率99%35%92%~95%87%监测INR无需监测无需监测无需监测用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代谢排泄途径细胞色素P45080%经肾20%经胆汁66%经肾33%经胆汁25%经肾75%经胆汁药物相互作用较易发生很少发生很少发生很少发生出血干预方法或拮抗剂维生素K，FFP，PCC，重组激活因子ⅦFFP，无拮抗剂FFP，无拮抗剂:PCCFFP，无拮抗剂

FFP:新鲜冰冻血浆;PCC:凝血酶原复合物浓缩物INR:国际标准化比值目前九页\总数四十二页\编于点新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等

是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。目前十页\总数四十二页\编于点阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病

-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状（运动麻痹）、日常活动障碍。

-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危人群的经皮冠脉介入术。-DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗目前十一页\总数四十二页\编于点《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012》直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。《抗凝药物的临床应用》ICU病人深静脉血栓形成预防指南内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降>50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选目前十二页\总数四十二页\编于点达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义目前十三页\总数四十二页\编于点达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂起效和失效迅速2小时达到Cmax半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低目前十四页\总数四十二页\编于点达比加群酯的临床应用达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分≥1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ级高血压年龄≥75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜目前十五页\总数四十二页\编于点达比加群酯剂量选择达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg：年龄≥75岁中度肾功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。CHA2DS2-VASC评分≥1分以上的非瓣膜病房颤患者目前十六页\总数四十二页\编于点达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用显著增加达比加群血药浓度强效P糖蛋白抑制剂如全身性酮康唑，决奈达隆预期类似作用：依曲康唑、他克莫司、环孢菌素血药浓度增加胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素血药浓度下降利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险非甾体消炎药禁忌合用需要注意无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂17目前十七页\总数四十二页\编于点

老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群建议剂量年龄≥75岁110mgbid中度肾功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌目前十八页\总数四十二页\编于点

围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。肾功能（CrCl，ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术一般出血风险

≥802天前24小时前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小时）目前十九页\总数四十二页\编于点达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群达比加群VKAsCrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/min≤CrCl<50ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者使用时，INR>2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR达比加群肠外抗凝达比加群末次给药12小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯目前二十页\总数四十二页\编于点达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量目前二十一页\总数四十二页\编于点消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。目前二十二页\总数四十二页\编于点利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能

利伐沙班目前二十三页\总数四十二页\编于点利伐沙班药代动力学特点：

吸收好，双通道消除吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66%当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等代谢约2/3需要代谢无活性循环代谢物产生消除约1/3以活性成分原型经尿液排泄经代谢的2/3：一半经肾脏消除，另一半经胆道消除目前二十四页\总数四十二页\编于点快速吸收：口服2-4小时达Cmax目前二十五页\总数四十二页\编于点使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少的药物、食物相互作用目前二十六页\总数四十二页\编于点使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素年龄性别体重脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量目前二十七页\总数四十二页\编于点利伐沙班的循证依据目前二十八页\总数四十二页\编于点预防VTE：10mgqd治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mgbid；21天后20mgqd利伐沙班用于静脉疾病目前二十九页\总数四十二页\编于点利伐沙班用于动脉疾病常用方案：阿司匹林100mgqd+拜瑞妥10mgqd使用人群：（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（<=6mm)（2）桥血管流出道欠佳（3）膝下搭桥（4）股腘TASCD级病变行腔内治疗（5）“Trashfoot”（6）合并易栓因素：如肿瘤、HCY升高、抗心磷脂抗体综合症、免疫性血管炎、大动脉炎等（7）合并静脉血栓目前三十页\总数四十二页\编于点利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病非瓣膜性房颤成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞风险。推荐剂量为20mgqd，该剂量也是最大推荐剂量。对于低体重和高龄（>75岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mgqd目前三十一页\总数四十二页\编于点利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠→利伐沙班下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班静脉普通肝素→利伐沙班停普通肝素后即刻给予利伐沙班利伐沙班→LMWH/UFH于下次利伐沙班给药时开始目前三十二页\总数四十二页\编于点利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册VKAINR≤2.0监测INR停用VKA立即开始利伐沙班治疗利伐沙班转换为VKAVKA与利伐沙班联用INR≥2.0监测INR*停用利伐沙班#*患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值INR2.0-2.5可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药INR>2.5连续监测INR至上述范围再开始给药当INR≤3.0，可以直接开始使用（降低卒中和全身性栓塞风险）目前三十三页\总数四十二页\编于点肾功能不全患者剂量推荐肾功能损害程度推荐剂量CrCl：50-80ml/min轻度肾功能损害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度肾功能损害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次若出血风险超过DVT复发及PE的风险降为15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度肾功能损害避免使用CrCl<15ml/min肾衰竭避免使用目前三十四页\总数四十二页\编于点还有哪些情况应用利伐沙班需要减量Child-PughB/C:不建议应用利伐沙班：•延长凝血酶原时间•降低利伐沙班清除率•增加利伐沙班达峰时间目前三十五页\总数四十二页\编于点•年龄≥75岁、体重≤50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。•对于HAS-BLED评分≥3的患者，建议剂量为15mg，1次/d还有哪些情况应用利伐沙班需要减量HAS-BLED出血风险评分危险因素评分高血压1异常肝肾功能各记1分1或2卒中1出血1INR值不稳定1年龄>65岁1药物、饮酒各记1分1或2目前三十六页\总数四十二页\编于点常用药物与新型抗凝药的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯达比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应维拉帕米P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂+12-180%（同时减少剂量和次数）轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）地尔硫卓P-gp竞争无反应轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意奎尼丁P-gp竞争+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）决奈达隆P-gp竞争/CYP3A4+70-100%（美国：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美国：2x75mg)最高+160%红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议目前三十七页\总数四十二页\编于点常用药物与新型抗凝药的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯达比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A4抑制+40%（如果全身用药）环孢菌素；他克莫司P-gp竞争+50%卡拉霉素；红霉素P-gp竞争，及CYP3A4抑制剂+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制剂（比如：利托那韦）P-gp竞争和BCRP竞争或