血清转氨酶异常和隐源性肝炎诊断与处理

血清转氨酶异常和隐源性肝炎诊断与处理第1页/共63页

肝病的实验室检测方法主要分为两大类：(1)评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查；(2)为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的肝功能试验，与肾脏、心脏功能检查相比，现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。第2页/共63页

肝功能试验检测项目第3页/共63页血清酶学检查胆红素代谢试验蛋白质代谢试验血栓与止血异常的实验室检查胆汁酸代谢试验脂质代谢试验糖代谢试验色素排泄试验（BSP、ICG）药物代谢试验，又称负荷试验第4页/共63页血清酶学检查反映肝细胞损害：ChE、LCAT、ALT反映肝细胞的完整性、AST、ADA、LDH、GDH反映胆汁淤积：ALP反映胆汁郁积、GGT反映肝微粒体酶诱导、5’NT、LAP反映肝纤维化：MAO、β-NAG、MMP、TIMPS、PH、GPDA协助诊断原发性肝癌：GGT-2、ALP-1、α-AFu第5页/共63页肝功能试验的临床评估就反映肝细胞损伤而言，血清转氨酶最为敏感，但其不能反映肝脏功能传统的肝脏试验（A、PT）和Child-Pugh分级，对晚期肝病肝脏功能的判断价值最大染料排泄试验判断肝功能障碍的敏感性较高，但影响因素多、过敏反应和费时限制其应用半乳糖清除试验和山梨醇清除试验定量判断肝功能可能最为合理，但费时就反映肝脏损伤而言，至今尚乏能与肝活检组织学检查相比美的肝功能试验，但肝组织学检查亦非万能第6页/共63页血清转氨酶的来源第7页/共63页转氨酶

转氨酶是一组参与细胞内蛋白质代谢的氨基转移酶，几乎存在于所有器官和组织细胞中，但以肝脏含量最为丰富。人体内转氨酶有20多种，临床用于血清学诊断的主要为丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）。第8页/共63页转氨酶的特性和分布ALT存在于细胞浆，肝细胞含量最多，肾、心、肌肉次之。AST60％位于线粒体，其余在胞浆，主要见于心肌、肝、骨骼肌、肾、肺、脑、胰腺、血细胞。ALT和AST可分布于血清和体液中，正常时两者活性基本相近。血清ALT的半衰期为47±10h，较AST的半衰期长17±5h。第9页/共63页转氨酶血症的评价肝细胞内ALT浓度比血清高1000-5000倍，肝细胞轻度损害时，血清ALT即可明显升高。1％的肝细胞坏死即可使血清转氨酶升高1倍。尽管转氨酶体内分布广泛，但因ALT在其他器官的浓度相对较低，故其反映肝损伤较AST更特异。肝源性AST血症常伴有ALT升高，就反映肝细胞损伤而言，ALT敏感性更高。第10页/共63页影响转氨酶测定的因素一般实验室多采用光电比色法或分光光度法测定转氨酶的活性，不同的实验室其正常值范围不一。pH、底物、浓度、保温时间、作用温度和试剂质量等因素均可影响酶的测定。抗凝剂、吗啡类和阿斯匹林等药物也可影响实验检测结果。第11页/共63页影响转氨酶活性的因素性别：健康成年男性转氨酶活性可能略高于女性年龄、妊娠和进餐：对转氨酶活性影响不大BMI：按BMI将1028名健康成人分为4组（<20,<25,<30,>30)，各组ALT均值分别为19、28、41、54第12页/共63页影响转氨酶活性的因素标本明显溶血、过度疲劳、肌肉剧烈活动等可使酶活性增高。过度饮酒者转氨酶偏高，而常饮咖啡和五味子制剂则降低血清ALT活性。高糖饮食、应用红霉素和对氨基水杨酸、DKA者血清AST活力偏高；氮质血症者AST偏低。第13页/共63页转氨酶升高的常见原因第14页/共63页非肝源性转氨酶升高心肌损害肌肉疾病：皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎肺梗塞再障、溶贫肾小球肾炎、胰腺炎甲状腺功能亢进症（肌病？）特征为AST升高为主，AST/ALT>1，ALT多为正常，除非有肝脏累及

第15页/共63页肝源性转氨酶升高感染：肝脏特异性感染，非特异性的全身或局部感染累及肝脏中毒：药物、酒精、工业及生物毒物代谢性肝病：肝脏内脂肪、铜、铁等异常沉积淤血、缺氧：心衰、呼衰、休克、低血压、手术免疫异常：风湿病、自身免疫性肝炎、IBD胆胰疾病累及肝脏：胆囊炎、胆石症、胰腺炎、胆汁淤积性肝病其他：肝硬化、肝癌、浸润性肝病、肝脓肿、多囊肝第16页/共63页360例无黄疸的ALT增高原因分析－－姚光弼,1964中华医学杂志急/慢性肝炎109例，肝炎肝硬化21例，隐原性肝硬化38例其他原因性肝病，包括胆道疾病，共182例非肝脏疾病10例：急性肾盂肾炎、UC、胃溃疡、支扩、肺脓肿、伤寒、风湿病、痢疾。肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应第17页/共63页病毒性肝炎血清ALT改变与其他急性肝损相似，急性病毒性肝炎血清转氨酶常升高10倍以上，甚至高达200倍血清转氨酶多在黄疸前2周升高，黄疸出现后1周迅速下降无黄疸肝炎其转氨酶活性常低于黄疸肝炎病毒性肝炎流行区转氨酶测定有助于发现无黄疸型及无症状性病例80％的传单患者转氨酶升高2-10倍，其他病毒感染肝损相对轻微且少见第18页/共63页黄疸型与无黄疸型病毒性肝炎血清ALT活性比较ALT升高无黄疸型％n=35

黄疸型％n=84

<2.5倍5002.5-12.5倍321212.5-25倍931>25倍957Clermant&Chalmers1967第19页/共63页急性黄疸肝炎与肝外胆管梗阻血清ALT的比较

ALT升高幅度病毒％n=177

梗阻％n=97

正常120<5倍26405-10倍123310-25倍147>25倍470Clermont&Chalmers1967

第20页/共63页“酶胆分离”的临床解释酶胆分离：病程中ALT与TB分别呈下降和升高趋势，多为肝细胞性黄疸。消化道症状加重伴PT延长，皮肤粘膜出血倾向、腹水和精神异常。胆汁淤积：转氨酶改变没有ALP、GGT明显，常伴BA、TC和DB明显升高，DB/TB>40-60%。黄疸型和胆汁淤积性肝炎随着ALT下降，黄疸日渐加重，但患者一般情况日趋好转。第21页/共63页转氨酶升高的原因分析第22页/共63页转氨酶升高的评价－1非肝源性转氨酶升高一般仅限于AST改变，除非有肝缺血、淤血各种肝病均可引起血清转氨酶升高，但高于正常10倍的的血清转氨酶主要见于有限的几种疾病在急性肝病时，血清转氨酶水平与肝损害程度不成正比第23页/共63页转氨酶升高的评价-2慢性肝病时，转氨酶水平反映了疾病的活动性胆系疾病时转氨酶也升高，一般不超过正常的8倍酒精性肝炎时，转氨酶仅轻度升高，而与肝组织坏死不相平行第24页/共63页

转氨酶异常的分类临界升高：<1.5倍的正常值轻度升高：1.5-5倍的正常值中度升高：正常值的5-10倍重度升高：>10倍的正常值第25页/共63页转氨酶的活性与肝病轻度升高几乎见于各种肝病，如：脂肪肝、ALD、慢性病毒性肝炎、肝硬化、继发性肝癌、肉芽肿性肝病、充血性心衰、急性胰腺炎。中度升高与病因的相关性亦较差，常见于病毒或药物所致急性肝炎或慢肝急发，自身免疫性肝炎、Wilson病、炎症性肝癌。90％以上的AH转氨酶低于5ULV，急性胆道梗阻转氨酶多正常或轻中度升高，但亦有显著升高者。重度升高对于疾病诊断的特异性高于转氨酶轻中度升高，主要见于缺血性肝炎、急性病毒性肝炎等疾病。第26页/共63页转氨酶重度升高缺血/缺氧性肝炎：见于急性右心衰、呼衰、AMI、急性低血压、脑卒中、败血症可伴有LDH显著升高，TB、ALP、PT改变常不明显，否则预后差药物/中毒性肝炎：异烟肼、对乙酰氨基酚、氯烷、四氯化碳、小柴胡汤，在嗜酒者中尤易发生急性病毒性肝炎：嗜肝病毒感染HAV、HBV其他：急性布-加氏综合征、肝移植急性排斥、中暑，偶见于胆道梗阻、自身免疫性肝炎、神经性呕吐第27页/共63页

转氨酶异常的病程与其病因偶发性：仅一次检查发现转氨酶异常，常为假性升高重在随访，可不予任何药物治疗一过性：升高的转氨酶在1-2周内复常，多见于缺血性肝炎、急性胆道梗阻（24－48h后即大幅度下降或降至正常范围）、急性药物性肝病病因去除后酶学改变很快康复，一些轻型无黄疸型病毒性肝炎也可呈转氨酶短暂升高第28页/共63页

转氨酶异常的病程与其病因大于2-4周：见于急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎，甲肝常在2-4周，乙肝2-3月，丙肝则需更长时间康复大于半年：慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、Wilson病、有些胆道疾病病例转氨酶也可持续升高，但常呈波动性起伏、“健康人群”第29页/共63页AST/ALT比值临床意义第30页/共63页AST/ALT的比值AST同工酶有ASTs和ASTm，后者较难释入血中。而ALT主要存在于肝细胞浆水溶性部分中。因此，正常人AST/ALT比值为1.15。肝细胞轻中度损害时，仅从肝细胞浆中释出可溶性酶，如果肝细胞损害严重乃至坏死时，则线粒体中酶也释放入血。测定血清AST/ALT比值，有助于判断肝细胞损害的程度和肝病的类型。急性肝病比值低而慢性肝病比值高，但常有例外，故参考价值有限。注意：测定方法必须恒定和标准化，且需同时检测。第31页/共63页AST/ALT的临床意义急性病毒性肝炎早期或轻型肝炎时，AST/ALT比值降至0.56，至恢复期，比值逐渐上升。如AST、ALT复常，而比值仍<1，说明病变尚未复原。急性肝炎AST/ALT比值>1.2，说明肝细胞坏死严重。非嗜酒的慢性肝炎患者，两者比值的增高提示已并发肝硬化，合并肝癌者比值则更高，多>3。缺血性肝炎患者AST/ALT比值常>1，>2者预后差，近期死亡率较高。Wilson病时AST/ALT比值>4，高度提示暴发性Wilson肝炎。第32页/共63页AST/ALT与肝病的原因AST/ALT比值>1肝硬化、ALD、Wilson病、肝癌AST/ALT比值<1非酒精性脂肪肝、急性病毒性肝炎、胆汁淤积各种肌病、急性心梗等非肝源性转氨酶升高，AST/ALT比值>1，且ALT多无明显改变第33页/共63页AST同工酶的临床价值判断肝实质损害的严重程度ASTm优于转氨酶绝对值和AST/ALT比值判断急性肝炎急性期病变严重程度ASTm/AST比值增高提示肝坏死随访肝病的临床经过及判断预后ASTm半衰期短，恢复快，否则提示病程迁延酒精性肝损伤和Reye综合征ASTm往往显著升高

PHC时ASTm增高亦明显第34页/共63页无症状性血清转氨酶升高

－－原因分析第35页/共63页健康人群血清ALT异常流行病学调查1987年Friedman等发现，美国成人健康查体者血清ALT异常率0.5%，其中3/4的市民与肥胖和饮酒有关。1988年Gillon等发现，2.4％苏格兰献血员转氨酶异常，其中82％与肥胖和/或饮酒相关。1988年Wejstal等发现，8.8％瑞典献血员血清ALT升高。1996年范建高等发现，1.5%上海市机关职员血清ALT异常，亦主要与肥胖、高脂血症和脂肪肝密切相关。第36页/共63页健康查体发现、ALT轻中度升高、持续半年以上，无特异性症状和体征1983年，Sampliner对ALT持续升高半年以上的义务献血员进行肝活检，发现除了脂肪肝外，无其他任何异常。1986年，Hultcranz等对149例研究发现，脂肪肝占63％，而肝组织学完全正常者仅占2％左右。1987年，Friedman等对100例研究发现，67％与酒精和肥胖有关，而22％的病人难以判断其具体原因。第37页/共63页1993年，Kundrotas等在19877例献血员中发现99例（0.5%)ALT升高，其中仅12例找到转氨酶异常的明确原因。1997年，在Mathiesen等的150例中，单纯性脂肪肝60例，ALD12例，NASH3例，HCV23例，其他原因11例，不明原因的慢性肝炎36例，正常肝组织5例。1998年，Cotrim等对1500例产业工人查体发现，ALT升高112例，其中32例通过肝活检证实为，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，门静脉血栓形成1例。此外有报道称乳糜泻也可引起转氨酶长期升高。第38页/共63页无症状性ALT异常的原因人群中血清ALT值呈非正态分布，由于个体差异，落在正常值范围以外，但实际上肝组织学蕹改变正常。现有手段无法确定的肝病。Friedman认为无症状献血员转氨酶升高者很少有严重的或可治性肝病，故一般不需进行肝活检。此外，非肝源性血清ALT增高，如肌肉释放、药物影响。第39页/共63页

对于健康查体发现的血清ALT增高的无症状患者，要全面细致地进行检查，绝不可轻易对ALT增高者作出“不明原因病毒性肝炎”的诊断，至多冠以“隐源性肝炎”动态随访。第40页/共63页隐源性肝炎第41页/共63页隐源性肝炎的概念所谓“不明原因肝损害”，包括“隐源性肝炎”和“隐源性肝硬化”，这类病例约占所有肝损害的病例的5－10％临床上通常采取排除法“确诊”不明原因肝炎，即通过现存的各种检测手段，或通过病史资料等来除外其他已知病因的各种肝损害隐源性肝炎不是一种独立的疾病，可能是一种以上的病因作用后导致的，临床上以以肝损害为共同表现的一组疾病第42页/共63页隐源性肝炎的诊断误区不明原因肝炎在诊断名称上的混乱肝炎后的自身免疫反应和自身免疫性肝炎的关系，自身免疫性肝炎仍然属于不明原因肝炎脂肪肝可引起肝损害，但脂肪肝本身并非病因诊断寻找新型肝炎病毒不能走向误区经典的微生物学在确定某种感染因子与疾病的相关性时需遵循Koch定律：找到明确的病原体；这种病原体能在适当的动物模型或人体内构成感染；感染后能复制相似的疾病第43页/共63页不明原因肝炎诊断策略规范病毒性肝炎的检测手段提倡给所有不明疑诊为“不明原因肝炎”者进行肝组织活检加强自身免疫性肝炎诊断方法和试剂的研究加强临床医生尤其是肝病专科医生临床基本功培训第44页/共63页注意事项对于原因不明的ALT增高患者，一定要作精心的鉴别诊断，千万不要轻易下原因不明肝炎的诊断谨防非肝炎的肝脏疾病和非肝脏的其他疾病避免认识上的片面性和诊断思维上的简单化。许多临床医师根据ALT或其他血清酶而诊断肝炎的思维方法，始终不易去除肝脏组织学诊断是一专门的学问，对于没有专门训练的病理科医师，往往也有误诊的可能第45页/共63页隐源性肝炎治疗对策尝试正规抗病毒治疗干扰素？在没有禁忌证的前提下，对干扰素无应答的患者使用糖皮质激素加免疫抑制疗法有效并不能完全说明肝损害系自身免疫所致，激素可以缓解无细胞病变效应病毒诱导的肝脏免疫损害保肝治疗：降酶、利胆、解毒排毒和保护肝细胞膜防治暴发性肝炎和肝硬化对于病情较轻的部分患者在治疗上不应过于积极，观察和等待也许更为合适第46页/共63页注意事项

转氨酶能准确反映急性肝损伤，但其对轻度甚至中度肝损的诊断价值有限。有时，尽管肝组织病理学改变明显但肝功能正常，而肝组织学改变较轻甚至无异常者却有转氨酶升高。因此，转氨酶的峰值并不能可靠反映肝病病变程度，血清转氨酶正常也不能肯定肝病处于非活动状态，例如AIH和慢性丙肝。第47页/共63页THANKYOUVERYMUCH谢谢大家第48页/共63页转氨酶异常的诊断策略第49页/共63页诊断方法病史询问体格检查血液学检查影像学检查必要时肝活组织学检查第50页/共63页病史询问药物、保健品和饮酒史、与环境或职业有关的化学物品和毒物接触史是否接触急性肝炎病人或病毒携带者，有无血吸虫区疫水接触史有无手术史、输血及生物制品注射史近期内体重变化，有无乏力、纳差、厌油、尿黄、肝痛、发热、瘙痒等症有无其他疾病的病史及其相关症状第51页/共63页体检项目体重、身高、腰围、臀围，计算BMI角膜Kayser-Fleischer环皮肤色泽、出血点、浅表淋巴结蜘蛛痣、肝掌、乳房发育黄疸、皮疹、黄脂瘤、腹壁静脉曲张肝脾大小、质地、压痛，Murphy氏征，腹水、扑翼样震颤，神经精神征象第52页/共63页辅助检查血、尿常规，EC计数，PT、KPTT肝功能包括ALP、GGT、胆红素、胆汁酸、A、G、Pre-A血脂、血糖、肾功能抗HAV-IgM、HBsAg和两对半，必要时抗-HCV、HCVRNA、抗HEV-IgM，以及非嗜肝病毒的抗体必要时铜兰蛋白、甲胎蛋白、铁蛋白上腹部B超甚至CT检查，疑难病例尚需肝活检组织学检查第53页/共63页转氨酶异常的治疗第54页/共63页治疗原则

去除病因和诱因积极控制原发疾病合理饮食和休息适当应用保肝药物必要时联用降酶药物第55页/共63页病毒性肝炎急性肝炎：注重休息、营养慢性肝炎：视ALT有无异常及其程度，决定是否抗病毒治疗干扰素、拉咪呋啶、苦参素、病毒唑、胸腺肽。重症肝炎：加强监护、综合防治肝纤维化：现有药物疗效均欠理想肝硬化：防治并发症非嗜肝病毒感染：即使处于急性期亦可考虑抗病毒治疗第56页/共63页酒精性肝病戒酒及防治戒酒综合征营养支持，纠正营养缺乏常规保肝治疗，防治并发症