药物毒理学总论专家讲座

药品毒理学药物毒理学总论专家讲座第1页药品毒理学中国医科大学药学院药品毒理学教研室药物毒理学总论专家讲座第2页第一章总

论中国医科大学药学院药品毒理学教研室郝丽英第一节概论药

物

毒

理

学药物毒理学总论专家讲座第3页一、毒理学毒理学：toxicology、毒物研究早期毒理学：研究不一样毒物使用，着重毒物对机体急性危害或致死作用。当代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）科学。药物毒理学总论专家讲座第4页是研究毒性物质对机体有害作用及其发生、机制、结果以及危害原因科学。主要用于对外源性物质安全性评价和危险性评定。毒理学药品毒理学是毒理学一个相对年轻分支，已广泛表达在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。药物毒理学总论专家讲座第5页药品毒理学（drugtoxicology)：是研究药品对生命有机体有害作用科学。研究人类在应用药品防病治病过程中，药品不可防止地造成机体局部或全身病理学改变，甚至引发不可逆损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用发生、机制、结果及危险原因科学。包含新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。二、药品毒理学及其相关定义药物毒理学总论专家讲座第6页有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶组织（target

tissue）：靶器官（targetorgan)：直接毒性作用：间接毒性作用：相关定义药物毒理学总论专家讲座第7页三、药品毒理学研究领域和任务1、描述性毒理学考虑药品毒性结果，为药品安全性评价和其它常规需要提供信息。（急性或长久毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物代谢和去除、毒物吸收分布蓄积；毒性作用量效试验）。2、机制毒理学经过试验，说明药品产生毒性细胞或组织生理生化改变，确定并说明药品产生毒性机制。3、应用毒理学法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学药物毒理学总论专家讲座第8页药品毒理学基本目标：•认识并掌握药品毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；•以在用药过程中防止或减轻这些有毒作用发生。药品毒理学任务：包含临床毒理学、新药临床试验、药品流行病学研究任务。药物毒理学总论专家讲座第9页药品是一把双刃剑致病药理学药品毒理学安全合理用药Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology药物毒理学总论专家讲座第10页四、毒物分类毒物（人工制造）与毒素（天然产生）分类方法：靶器官（肝,肾,造血系统）用途（药品,化装品,溶剂,食品添加剂）

起源（动物,植物）

毒性作用（致癌,致畸,致突变）

作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）药物毒理学总论专家讲座第11页五、药品中毒特征•剂量：药品在惯用剂量下，普通极少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。•代谢：有时是代谢产物有毒性。•用药者本身：过敏体质、遗传异常者。药物毒理学总论专家讲座第12页量反应•量效关系：药品毒性效应与剂量在一定范围内成百分比，称为量效关系。•量反应：毒性效应强弱呈连续增减量变，称为量反应。例：心率快慢等。•S型曲线：

对数浓度(横)和毒性效应(纵)作图；

中段斜率陡→毒性效应猛烈；中段斜率平坦→毒性效应缓解；药物毒理学总论专家讲座第13页质反应•质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。•毒性效应强弱以阳性率表示；•S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；能够看出半数效应浓度或剂量。药物毒理学总论专家讲座第14页半数有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引发50%动物或试验标本产生反应浓度或剂量。半数致死量（medianeffectivedose,LD50）

：能引发50%动物死亡浓度或剂量。药物毒理学总论专家讲座第15页治疗指数：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:

药品试验动物LD50和ED50比值称为治疗指数（therapeuticindex,TI），用以表示药品安全性。药物毒理学总论专家讲座第16页•有效量曲线和致死量曲线斜率不一样时，以TI评价药品安全性并不可靠。•安全范围（marginofsafety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间距离。值越大越安全。安全范围药物毒理学总论专家讲座第17页六、药品毒性作用类别药品不良反应（adversereaction)：凡是不符适用药目标并为病人带来不适或痛苦有害反应统称为药品不良反应。包含：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；药物毒理学总论专家讲座第18页毒性作用:是药品不良反应一部分，往往是药品固有作用，在剂量过大或蓄积过多是表达危害性反应。在普通情况下是能够预知，但不一定是能够防止。变态反应和特异质反应也归属于药品毒性作用。药物毒理学总论专家讲座第19页药源性疾病:

druginduceddisease少数较严重不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引发神经性耳聋，肼屈嗪引发红斑狼疮。药物毒理学总论专家讲座第20页药品毒性作用类别药品不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病药物毒理学总论专家讲座第21页药品不良反应（ADR）：（adversedrugreactions,简称ADR）；凡是不符适用药目标并为病人带来不适或痛苦有害反应统称为药品不良反应。

不良反应/副作用/毒性反应/毒性作用药物毒理学总论专家讲座第22页一个药品常有各种作用，在正常剂量情况下出现与用药目标无关反应称为副作用（sideeffect）。普通说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能改变，停药后通常很快消退。副作用随用药目标不一样而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用药物毒理学总论专家讲座第23页毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药品蓄积过多时才出现反应。药品引致毒性反应所造成连续性功效障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终生不愈。毒性作用：包含毒性反应和其它几个反应。药物毒理学总论专家讲座第24页•在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药品蓄积过多时才出现反应。•例：利福平•普通是能够预知，是应该防止。（一）毒性反应(toxicreaction)从药理毒理学角度而言，药品毒性作用包含以下几个：毒性作用药物毒理学总论专家讲座第25页•急性毒性损害：循环、呼吸及神经•慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价作用：•急性毒性试验：治疗指数、对机体可能损害；•慢性毒性试验：慢性毒性靶器官、损害可逆性。药物毒理学总论专家讲座第26页•治疗指数小几类药品：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b受体阻断剂）药物毒理学总论专家讲座第27页（二）变态反应(allergicreaction)•机体对药品不正常免疫反应，非肽类药品作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生反应。也称过敏反应(hypersensitivereaction)。•特点：因药因人而异，与药品效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。药物毒理学总论专家讲座第28页•反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板降低、肝肾功效损害、过敏性休克，严重可致死。•过敏物质：药品本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物青霉噻唑酸和青霉烯酸相关。现用现配。药物毒理学总论专家讲座第29页•皮肤过敏试验：有作用，但有局限。问询过敏史。慎用易引发变态反应药品。•新药临床研究能够发觉一些有变态反应药品，但因为种属差异，有不足。•常选豚鼠作试验动物。药物毒理学总论专家讲座第30页（三）特异质反应（idiosyncrasy）•用药者有先天性遗传异常，对一些药品反应尤其敏感，出现反应性质可能与常人不一样。药理遗传异常所致。•特点：与药品固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成百分比。•抗疟药伯氨喹引发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。药物毒理学总论专家讲座第31页（四）致癌性（carcinogenesis）•属于长久用药产生毒性：遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌•能够是迟发效应：己烯雌酚胚胎20-30年阴道癌参见第21页图1-4药物毒理学总论专家讲座第32页•已被列入致癌物或能致癌物有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、•已经有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。药物毒理学总论专家讲座第33页（五）生殖毒性和发育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关神经或内分泌系统产生毒性。发育毒性：关注药品对胚胎影响，尤其是药品致畸毒性。多代生殖毒性评价：包括药品对子代生殖系统影响。药物毒理学总论专家讲座第34页（六）致突变与遗传毒性(mutagenesisandgenetictoxicity)•药品损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代影响（致畸毒性）。•染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）药物毒理学总论专家讲座第35页突变后果损害细胞排除。DNA损害血液系统疾病、癌变（致癌毒性）畸变（致畸毒性）损害细胞成活。药物毒理学总论专家讲座第36页速发性毒性作用：治疗过程中，给药后很快出现。迟发性毒性作用：给药后很久才出现。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：停药或减量后能够逐步减轻消失。不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。局部毒性作用：全身毒性作用：药物毒理学总论专家讲座第37页·药品研制开发（临床前研究）时怎样观察药品毒性作用·新药物临床前药理毒理研究主要内容:普通药理研究急性毒性作用长久毒性作用特殊毒性作用部位局部反应毒理学研究毒性作用安全性药理研究副作用药物毒理学总论专家讲座第38页药品是一把双刃剑致病药理学药品毒理学安全合理用药Pharma-cology治病PharmaceuticalToxicology药物毒理学总论专家讲座第39页药品毒性作用类别药品不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病药物毒理学总论专家讲座第40页第一章

总论一、叙述题1．举例说明药品毒性作用类别。2.

试述新药临床前毒理学研究目标、意义及不足和新药上市后仍应注意问题。3.

试述修复不全造成药品毒性机制。药物毒理学总论专家讲座第41页二、解释下述概念:1.

药品毒理学；2.

治疗指数（therapeuticindex）；3.

安全范围(marhinofsafety)；4.

毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.

靶部位（targetsite）；6.

量反应（gradedresponse）；7.

质反应（all-or-onenresponse）；8.

变态反应（allergicreaction）；9.

特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxicreaction）；11.迟发性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效应（irreversibletoxiceffects）；药物毒理学总论专家讲座第42页药品毒理学第二讲中国医科大学药学院药品毒理学教研室郝丽英药物毒理学总论专家讲座第43页七、药品毒性评价程序（一）新药临床前毒理学研究意义•严重药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究主要意义。•新药临床前毒理学（非临床安全性研究）包括全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供主要信息。药物毒理学总论专家讲座第44页药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药品：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；时间:1957年上市；国家:德国及其它国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药品毒理学评价。药物毒理学总论专家讲座第45页2、乙烯雌酚与少女阴道癌•药品：乙烯雌酚；•治疗：患者母亲，保胎；•美国，1966-69年；•危害：少女阴道癌（8-25岁）；•迟发性毒性作用。药物毒理学总论专家讲座第46页3、磺胺酏剂与肾脏损害•药品：二甘醇磺胺酏剂；•治疗：感染性疾病；•美国，马森吉尔药厂，未经同意，采取二甘醇代替酒精；•危害；肾功效衰竭；药物毒理学总论专家讲座第47页4、拜斯停与横纹肌溶解症•药品名：西立伐他汀钠片•治疗：高脂/胆固醇血症；•德国拜尔企业，1997年上市；我国4月进口；•危害：横纹肌溶解症，肾损害；•FDA于8月8日，我国于8月9日，禁止使用拜斯停。药物毒理学总论专家讲座第48页5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中•药品：盐酸苯丙醇胺，PPA;•鼻塞；•含于各种感冒药中（当初康泰克、康得、感冒灵胶囊）；•危害：出血性脑卒中；•FDA于11月6日，我国于11月14日撤消一切含PPA制剂。药物毒理学总论专家讲座第49页6、氨基糖苷类抗生素与耳聋•药品：庆大霉素，卡那霉素；•治疗：感染性疾病；•危害：我国聋哑儿童180万，药品致聋哑占60%，约100万。严重药害事件使人们认识到新药临床前等药品毒理学研究主要意义。药物毒理学总论专家讲座第50页•严重药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究主要意义。•新药临床前毒理学（非临床安全性研究）包括全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供主要信息。药物毒理学总论专家讲座第51页新药临床前毒理学研究目标：（1）发觉中毒剂量；（2）发觉毒性反应；（3）确定安全范围；（4）寻找毒性靶器官；（5）判断毒性可逆性；药物毒理学总论专家讲座第52页新药临床前毒理学研究目标和意义（1）经过动物试验以确立：出现毒性反应症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤可逆性；安全剂量及安全范围。（2）经过上述资料取得，到达预测人类临床用药可能毒性，并制订防治办法；同时推算临床研究安全参考剂量和安全范围目标。药物毒理学总论专家讲座第53页新药临床前评价不足1、种属差异：假阳性或假阴性2、试验动物数量有限：3、健康状态不一样：4、研究方法局限：药物毒理学总论专家讲座第54页新药上市后仍应注意问题了解药品毒理学研究不足，能更加好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物试验未观察到毒性仍有可能出现。应亲密关注药品作用双重性，尽可能降低药品在发挥治疗作用时，对人类造成毒性反应。药物毒理学总论专家讲座第55页药源性疾病发生呈上升趋势:•药源性疾病：•药品流行病学：•发病率前四位疾病：心血管疾病、癌症、感染性疾病、药源性疾病。•必须加强新药审批，加强不良反应监测。药物毒理学总论专家讲座第56页（二）新药临床前药理毒理研究主要内容11项：主要药效学试验，普通药理试验，急性毒性试验，长久毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成份相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。药物毒理学总论专家讲座第57页1、药品注册分类（1）未在国内外上市销售药品；（2）改变给药路径还未在国内外上市销售药品；（3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售药品；（4）改变已上市销售盐类药品酸根、碱基，但不改变药理作用原料药或制剂。（5）改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂；（6）已经有国家药品标准原料药或制剂。药物毒理学总论专家讲座第58页一、综述资料

1、药品名称；

2、证实性文件；

3、立题目标与依据；

4、对主要研究结果总结及评价；

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文件；

6、包装、标签设计样稿；

二、药学研究资料

7、药学研究资料综述；

8、原料药生产工艺研究资料及文件资料；制剂处方及工艺研究资

料及文件资料；

9、确证化学结构或者组份试验资料及文件资料；

10、质量研究工作试验资料及文件资料；

11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；

12、样品检验汇报书；

13、辅料起源及质量标准；

14、药品稳定性研究试验资料及文件资料；

15、直接接触药品包装材料和容器选择依据及质量标准；

三、药理毒理研究资料

16、药理毒理研究资料综述；

17、主要药效学试验资料及文件资料；

18、普通药理研究试验资料及文件资料；

19、急性毒性试验资料及文件资料；

20、长久毒性试验资料及文件资料；

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、

粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关特殊安全性

试验研究和文件资料；

22、复方制剂中各种成份药效、毒性、药代动力学相互影响试验

资料及文件资料；

23、致突变试验资料及文件资料；

24、生殖毒性试验资料及文件资料；

25、致癌试验资料及文件资料；

26、依赖性试验资料及文件资料；

27、动物药代动力学试验资料及文件资料；

四、临床研究资料

28、国内外相关临床研究资料综述；

29、临床研究计划及研究方案；

30、临床研究者手册；

31、知情同意书样稿、伦理委员会同意件；

32、临床研究汇报；药物毒理学总论专家讲座第59页2、药理毒理研究申报资料项目

共12项药理毒理研究资料综述1项药理毒理研究资料11项11项：主要药效学试验，普通药理试验，急性毒性试验，长久毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成份相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。药物毒理学总论专家讲座第60页（三)药品毒性临床前评价程序第一水平，急性毒性试验：（1）致死量效曲线和可能器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。药物毒理学总论专家讲座第61页第二水平，长久毒性试验（第一阶段）（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用路径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重改变、血液学、临床生化学、组织学检验；（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；（5）受试动物药代动力学研究；（6）行为试验；（7）协同、增效、拮抗作用。

药物毒理学总论专家讲座第62页第三水平，长久毒性试验（第二阶段）（1）动物长久毒性试验（六个月以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年至癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长久用药流行病学资料。药物毒理学总论专家讲座第63页（四）药品毒理学研究在新药临床试验阶段任务第一期临床研究第二期临床研究第三期临床研究不良反应监测探索安全人用剂量安全性{大范围社会考查提升疗效，降低不良反应疗效（有效性）不良反应（安全性）药物毒理学总论专家讲座第64页第一章

总论一、叙述题1．举例说明药品毒性作用类别。2.

试述新药临床前毒理学研究目标、意义及不足和新药上市后仍应注意问题。3.

试述修复不全造成药品毒性机制。药物毒理学总论专家讲座第65页ＧＬＰＳ•非临床试验研究工作质量管理规范•GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies•关键点有三：1、参加研究人员必须训练有素；2、从始至终必须有严格管理和监督；3、试验各步骤都必须制订出标准操作归程。药物毒理学总论专家讲座第66页药品不良反应发生率据国外相关文件报道，药品不良反应发生率以下：

（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因药品不良反应死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因药品不良反应而住院病人：0.3%~5.0%。药品毒理学研究意义重大，任务艰巨药物毒理学总论专家讲座第67页中草药药品不良反应

普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，伴随中医药事业发展，中草药及其制剂应用愈加广泛，相关其不良反应报道也逐年增多，中草药及其制剂安全性，尤其是中草药针剂安全性，已引发医药界关注。

药物毒理学总论专家讲座第68页

中草药及其制剂引致不良反应机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。

WHO要求医务工作者关注、统计和汇报草药不良反应，以利于保障公众用药安全。

药物毒理学总论专家讲座第69页ADR监测主要方法

鉴于药品不良反应危害性，WHO在60年代即制订了国际药品监测合作计划，针对药品不良反应进行监测。当前，国际上已经有各种监测ADR方法，这些方法各有其优缺点，但其目标均在于及时、准确地发觉不良反应。药物毒理学总论专家讲座第70页ADR监测主要方法有以下几个：·自发汇报系统(spontaneousreportingsystem)；·处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)；·医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)；·病例对照研究(case-controlstudies)；·队列研究(cohortstudies)；·医学统计链(recordlinkage)等。

药物毒理学总论专家讲座第71页ADR监测方法中哪种最惯用?

·在各种ADR监测方法中，以自发汇报系统最为惯用。·自发汇报系统又称自愿汇报系统(voluntaryreportingsystem)，在英国因为该汇报系统所用汇报卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellowcardscheme)。自发汇报系统是一个自愿而有组织汇报系统，医务工作人员发觉药品不良反应后填表汇报监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提升临床安全、合理用药水平。药物毒理学总论专家讲座第72页优点：1．监测范围广，能监测全部患者(包含住院和门诊患者，以及全部上市药品，不受时间限制，可作长久观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发觉罕见、新不良反应，以及特殊人群和药品适用发生ADR；4.能够及早发觉潜在ADR问题信号，从而形成假说，提出早期警告。自发汇报系统主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发汇报系统依然是上市药品安全性监测最主要方法，是WHO国际药品监测合作计划大多数组员国采取基本方法。药物毒理学总论专家讲座第73页药品毒理学第三讲中国医科大学药学院药品毒理学教研室郝丽英药物毒理学总论专家讲座第74页第二节药物毒性作用及其机制中国医科大学药学院药品毒理学教研室郝丽英药物毒理学总论专家讲座第75页药物毒性作用发展潜在阶段抵达与靶分子相互作用细胞功效紊乱，损伤修复紊乱毒物1234毒性作用ＡＢＣ步骤路径药物毒理学总论专家讲座第76页一、从给药部位到靶组织终毒物：•与内源性靶分子起作用，并造成结构或功效改变毒性作用化学物质；•原型药品，药品代谢产物或药品在生物转化中产生活性氧。药物毒理学总论专家讲座第77页二、终毒物与靶分子反应药物毒理学总论专家讲座第78页靶分子靶分子属性·反应性·易感性·关键功效反应类型·非共价键结合·去氢反应·共价键结合·电子转移·酶反应靶分子结果·功效紊乱·结构破坏·新抗原生成终毒物终毒物与靶分子反应药物毒理学总论专家讲座第79页（一）毒性反应类型1、非共价键结合：·氢键和离子键形成；·终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和一些酶相互作用；·士宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；·因为键能相对低，通常是可逆；药物毒理学总论专家讲座第80页2、共价键结合：·从根本上改变生物大分子；·含有不可逆性；

3、氢吸引：R-SHR-S-S-R4、电子转移：血红蛋白Fe2+血红蛋白Fe3+5、酶反应：蛇毒：含有损毁生物分子水解酶药物毒理学总论专家讲座第81页（二）靶分子属性·靶分子通常是也能够是普通不是大分子：核酸和蛋白质小分子：膜脂质高能化合物：ATP和辅酶A·靶分子是：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。受体：吗啡与阿片受体。离子通道：河豚毒素与钠离子通道。

DNA:黄曲霉素与DNA。药物毒理学总论专家讲座第82页（三）靶分子毒物效应1、靶分子功效障碍吗啡：阿片受体激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：胆碱能M受体阻断；筒剑毒：胆碱能N受体阻断；士宁：甘氨酸受体阻断；河豚毒素：钠离子通道阻断；长春碱：微管蛋白防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白解聚；药物毒理学总论专家讲座第83页2、靶分子结构破坏：•与DNA分子形成加成物黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。•经过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥

药物毒理学总论专家讲座第84页3、新抗原形成•

氟烷：肝炎样综合征；•

药品蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；药物毒理学总论专家讲座第85页三、细胞功效失调造成毒性药物毒理学总论专家讲座第86页细胞调整细胞维持基因表示失调细胞活动失调内部维持失调外部维持失调靶分子作用不适当：•细胞分裂→肿瘤形成，致癌•凋亡→组织退化，致畸如，不适当神经肌肉活动：•震颤、惊厥、痉挛、心律失常损伤：•ATP合成、钙调整、蛋白合成、微观功效、膜功效集成系统功效损伤如：止血→出血毒性发展第三步：细胞调整或维持功效改变药物毒理学总论专家讲座第87页（一）毒物源性细胞调整紊乱1、基因表示失调：（1）转录失调：转录:DNA→mRNA转录因子外源药品/毒物配基活化在极量或发育关键时期引发配基活化转录因子介导毒性。P15表1-1药物毒理学总论专家讲座第88页（2）信号转导失调：干扰细胞内信号传导系统例：药品毒性作用引发凋亡：烷化剂引发胸腺细胞凋亡肝毒物引发肝细胞凋亡

药物毒理学总论专家讲座第89页（3）信号产生失调：垂体：促甲状腺激素TSH下丘脑：促甲状腺激素释放激素TRH甲状腺：甲状腺激素负反馈负反馈氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲状腺肿、甲状腺肿瘤刺激负反馈负反馈药物毒理学总论专家讲座第90页2、细胞活动失调：药品在中毒剂量时，能经过干扰信号传导任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌药物毒理学总论专家讲座第91页•酰肼：降低GABA合成→引发惊厥；•利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺递质耗竭；•有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体；①神经递质水平改变药物毒理学总论专家讲座第92页•可卡因和三环类抗抑郁药外周毒性严重粘膜溃疡和心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取血管a受体过分兴奋药物毒理学总论专家讲座第93页•苯丙胺毒性反应：心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放血管a受体过分兴奋药物毒理学总论专家讲座第94页•三环类抗抑郁药药品适用高压危象适用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药品血管a受体过分兴奋药物毒理学总论专家讲座第95页②药品-神经递质受体相互作用GABA受体激动巴比妥类镇静、麻醉、中枢抑制药物毒理学总论专家讲座第96页③药品-信号传导相互作用电压门控Na通道利多卡因/普鲁卡因局部麻醉抑制心动过缓药物毒理学总论专家讲座第97页④药品-信号终端相互作用钠-钾ATP酶洋地黄细胞内钠离子钠-钙共转运体介导细胞内钙离子药物毒理学总论专家讲座第98页（2）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞外分泌细胞：•有机磷农药中毒→M受体→流泪、多汗、支气管分泌增加。•阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。药物毒理学总论专家讲座第99页内分泌细胞：b胰岛细胞磺酰脲类b胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪抑制激活细胞膜去极化/超极化钙离子通道激活/激活受阻胰岛素分泌/低血糖胰岛素分泌降低+—由磺胺类药品低血糖副作用研发•药品副作用；•胰岛素瘤治疗药物毒理学总论专家讲座第100页（二）细胞维持毒性表现1、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制（1）ATP合成改变（2）细胞内钙连续上升钙超载是许多组织器官病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡前提。氟乙酸盐：氰化物：药物毒理学总论专家讲座第101页