围手术期肝损伤和保肝治疗专家讲座

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天晴甘美围手术期与药品性肝损伤研讨会围手术期肝损伤和保肝治疗第1页围手术期肝损伤及保肝治疗南昌大学第一从属医院普外科李勇围手术期肝损伤和保肝治疗第2页提纲肝脏贮备功效对肝脏相关手术主要性外科手术造成肝脏损伤机制临床现有保肝药品分类异甘草酸镁基础和临床研究围手术期肝损伤和保肝治疗第3页手术刀就是剑-------

怎样做好一个外科医生围手术期肝损伤和保肝治疗第4页外科医生不等于匠人，应该有深厚理论知识，应该： 准确地掌握手术适应症 选择适当术式 何时扩大手术范围 何时保守手术或适可而止外科手术不但是一门技术,

也是一门艺术，一门哲学……多年磨一剑，剑气自然生围手术期肝损伤和保肝治疗第5页肝功效是施行一切治疗基础ALT等肝脏生物酶学指标不能完全反应肝脏贮备功效。围手术期肝损伤和保肝治疗第6页肝切除术后肝衰竭肝脏贮备功效直接影响手术成功！围手术期肝损伤和保肝治疗第7页临床常见手术造成肝损伤机制缺血再灌注肝损伤肝切除造成肝损伤临床麻醉药品使用造成肝损伤围手术期肝损伤和保肝治疗第8页缺血再灌注造成肝损伤机制缺血再灌注炎症扩大肝细胞损伤蛋白质与脂质过氧化肝脏功效结构损伤氧自由基暴发炎症因子激活，炎症信号扩增围手术期肝损伤和保肝治疗第9页切除创伤造成肝损伤机制切除创伤肝细胞分泌异常肝细胞降低肝细胞凋亡和坏死加速正常组织与致病原被一起去除过分炎症造成级联反应胆管病变围手术期肝损伤和保肝治疗第10页手术药品造成肝损伤机制麻醉与抗生素诱发炎症物质产生脂质过氧化造成肝损伤造成药品性肝炎巯基增加围手术期肝损伤和保肝治疗第11页围手术期肝损害机制原因损伤机制与表现缺血再灌注炎症因子激活，炎症信号扩增、炎症扩大，造成肝脏损伤氧自由基暴发造成白蛋白、脂质和核酸氧化失活，造成肝脏功效结构损伤切除创伤过分炎症造成细胞因子级联反应，把正常组织与致病原一并去除引发更大损伤肝脏细胞凋亡与坏死加紧应激损伤造成肝细胞分泌异常，胆管病变手术用药（麻醉药、抗生素）诱发炎症物质产生，损伤肝细胞，造成药品性肝炎产生过量氧自由基，脂质过氧化，造成肝细胞损害不论何种原因造成肝损害必有炎症这一病理过程！围手术期肝损伤和保肝治疗第12页临床现有保肝药分类抑制磷脂酶A2－异甘草酸镁（甘草酸类）抗氧化剂－还原性谷胱甘肽膜保护剂－易善复中成药－护肝片等现有降酶药（降酶只是一个现象）联苯双子、五味子、双环醇等其发挥作用只是肝酶灭活剂围手术期肝损伤和保肝治疗第13页NADPHIINOROS开启Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂质神经酰胺NF-kBTNFα/Fas正反馈SOD常见保肝药品在肝损炎症中作用点甘美易善复谷胱甘肽甘美－掌门人，关上了炎症级联瀑布阀门易善复－修补者，亡羊补牢谷胱甘肽－勤劳清道夫，但有点不堪负重围手术期肝损伤和保肝治疗第14页甘草酸制剂在各类肝损伤治疗中地位明确抗炎保肝作用，延缓肝纤维化进程临床应用最广泛保肝药唯一收入最新慢乙肝防治指南保肝药收入脂肪肝防治指南保肝药收入药品性肝损伤教授共识保肝药收入酒精性肝病诊疗指南保肝药各大权威指南认可的保肝药围手术期肝损伤和保肝治疗第15页甘草酸粗提混合物以β体单铵盐为主混合复方制剂α体甘草酸为主β体甘草酸单铵强力宁美能甘利欣异甘草酸镁第一代第二代第三代第四代甘草酸二铵脂质复合物天晴甘平天晴甘美为新一代甘草酸制剂围手术期肝损伤和保肝治疗第16页天晴甘美（异甘草酸镁注射液）正大天晴企业历时8年精心研究，国家863资助项目之一近四年来保肝药品领域中唯一一类新药，拥有20年化合物专利保护全球首个保肝领域中单一手性药品围手术期肝损伤和保肝治疗第17页

手性是用来表示化合物分子结构不对称术语。人手是不对称，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像关系。这种关系在化学中称为“异构关系”。COOHHOCH3HHCOOHOHCH3CC手性药品定义围手术期肝损伤和保肝治疗第18页

手性药品(ChiralDrugs)是指含有手性原因化学药品立体异构体(这包含对映体和非对映体异构体)手性药品定义围手术期肝损伤和保肝治疗第19页

近一二十年来，世界上对手性药品研究发展很快，已成为药品研究一个新热点。1992年美国FDA公布相关手性药品指导标准。并将拆分手性药品而取得单一异构体视为与原有药品完全不一样物质。手性药品研究兴起围手术期肝损伤和保肝治疗第20页年诺贝尔化学奖得主威廉·诺尔斯野依良治巴里·夏普莱斯

因为他们在手性物质催化和氢化领域贡献，如今许多手性化合物单一异构体能够方便合成或者拆分出来，这成为化学领域几十年来最主要发觉之一。手性药品研究兴起围手术期肝损伤和保肝治疗第21页药品给药和代谢各阶段吸入透皮给药口服给药药品给药阶段吸收分布代谢排除药代动力学阶段作用于靶组织药效学阶段作用手性药品选择性可能发生于药动学和药效学阶段任何一个步骤围手术期肝损伤和保肝治疗第22页降低用药剂量使量-效关系简单化防止由非活性异构体所引发副作用和毒性手性药品优势围手术期肝损伤和保肝治疗第23页天然甘草酸中含有一对同分异构体反式甘草酸和正式甘草酸存在多个手性碳，但只有C－18位手性碳原子构型不一样，由此产生立体差异性反式甘草酸（异甘草酸）天然甘草酸（正式甘草酸、β甘草酸）反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5％反式甘草酸是用来评测天然甘草酸质量标准围手术期肝损伤和保肝治疗第24页天晴甘美－临床优势表达天晴甘美：手性单体镁盐理想构型全新化合物临床优势：药代动力学优势药理学优势药效学优势围手术期肝损伤和保肝治疗第25页Ref：研究天晴甘美与β体甘草酸（美能）在小鼠体内分布研究胡琴等南京医科大学药理系20睾丸0406080肺脑心肝胰脾胃小肠肾肌肉皮肤脂肪%天晴甘美美能药动学优势：天晴甘美含有更高肝脏靶向性围手术期肝损伤和保肝治疗第26页分布半衰期短参数各剂量组参数30mg/kg60mg/kg120mg/kgT1/2α(min)9.3415.0028.26Ref:《异甘草酸镁新药申报资料》天晴甘美分布快速，起效更加快围手术期肝损伤和保肝治疗第27页去除半衰期（t1/2β）

24小时，真正做到了一日一次给药

单剂量及多剂量静滴异甘草酸镁注射液100mg后平均药时曲线

Ref:《异甘草酸镁新药申报资料》天晴甘美真正一日一次给药围手术期肝损伤和保肝治疗第28页抗炎抗生物氧化调整免疫稳定细胞膜抗肝纤维化抗肝脏毒物抑制Ca2+内流，预防细胞凋亡对内源性类固醇影响Ref:吴锡铭反式甘草酸研究医院传染病学杂志1997.7（1）6－8天晴甘美含有各种肝细胞保护机制围手术期肝损伤和保肝治疗第29页天晴甘美可抑制炎症因子生成，从而抑制肝脏非特异性炎症，作用优于β体甘草酸Ref:18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢影响。茹仁萍，吴锡铭，方红英甘草酸药品研究，，10（9）：29

天晴甘美含有各种肝细胞保护机制——抗炎*p<0.01围手术期肝损伤和保肝治疗第30页天晴甘美含有各种肝细胞保护机制——抗肝脏毒物天晴甘美可诱生内源性GSH，发挥抗肝脏毒物功效***p<0.05Ref：姚明辉天晴甘美对内毒素大鼠作用研究上海复旦大学医学院药理系围手术期肝损伤和保肝治疗第31页天晴甘美可升高D-GalN引发急性肝损伤小鼠肝组织中SOD含量U/mgprotn=10，**p<0.01与病理模型组比较

**p<0.01天晴甘美含有各种肝细胞保护机制——抗氧化反应围手术期肝损伤和保肝治疗第32页不一样浓度异甘草酸镁作用于肝细胞含有促肝细胞增殖作用

陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。待发表结果天晴甘美含有各种肝细胞保护机制——肝细胞增殖围手术期肝损伤和保肝治疗第33页不一样浓度异甘草酸镁作用于肝星状细胞株含有抑制其增殖作用陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。待发表结果天晴甘美抗肝纤维化作用围手术期肝损伤和保肝治疗第34页1.异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引发大鼠急性肝损伤治疗作用

2.异甘草酸镁对大鼠四氯化碳慢性肝损伤治疗作用

药效学研究：围手术期肝损伤和保肝治疗第35页试验组肝细胞坏死程度平均级数(－)组——————————0(＋)组

++++++++++++++++++++++++2.4美能60mg/kg+++++++++++++++++++1.9*MgIG15mg/kg+++++++++++++++++++++2.1*MgIG30mg/kg++++++++++++—+—++1.5**MgIG60mg/kg++++++++++——++1.2***

MgIG可保护GalN引发急性肝损伤大鼠肝脏形态n=10,*p>0.05;**p<0.05;***p<0.01与模型对照组比较围手术期肝损伤和保肝治疗第36页试验组炎症活动度（G）平均级数(－)组——————————0(＋)组++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++4.0美能60mg/kg+++++++++++++++++++++++++++++++++++++3.7*MgIG15mg/kg+++++++++++++++++++++++++++++++++++3.5**

MgIG30mg/kg++++++++++++++++++++++++++++++3.3***MgIG60mg/kg

++++++++++++++++++++++++++++++++++3.1***

*P>0.05,**P<0.05,***P<0.01与模型对照组比较异甘草酸镁对CCl4慢性肝损伤大鼠肝组织炎症活动度影响围手术期肝损伤和保肝治疗第37页异甘草酸镁I期临床研究药代试验：符合二室模型

药品半衰期:23.10~24.26小时围手术期肝损伤和保肝治疗第38页用药2周有效率24.56%71.43%84.21%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0000）100mg组和200mg组相比无显著差异（P＝0.1036）异甘草酸镁Ⅱ期临床疗效

（ALT下降到原水平50％－－2周）围手术期肝损伤和保肝治疗第39页异甘草酸镁Ⅱ期临床研究结果

（ALT下降到原水平50％－－4周）33.33%82.14%94.74%0%20%40%60%80%100%零剂量100mg200mg零剂量组与100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0000）100mg组和200mg组相比有显著差异（P＝0.0353）围手术期肝损伤和保肝治疗第40页Ⅲ期临床试验用药总有效率*围手术期肝损伤和保肝治疗第41页甘美Ⅳ期临床观察结果

天晴甘美®显著改进胆红素代谢P=0.0189围手术期肝损伤和保肝治疗第42页安全性假性醛固酮症：天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期临床研究中均未出现。在Ⅳ期临床试验中，天晴甘美副反应率显著低于以往甘草酸制剂。围手术期肝损伤和保肝治疗第43页天晴甘美——多重肝脏保护机制促进肝细胞增殖：肝再生(肝切除）抑制Ca+＋内流：预防细胞凋亡，抑制缺血再灌注损伤(肝门阻断)抗组织过氧化：