药品质量标准的制订培训教材

第十五章药品质量标准制订药品质量标准的制订培训教材第1页第一节概述制订药品质量标准目标和意义药品质量标准分类药品质量标制订基础药品质量标准制订与起草说明标准药品质量标准制订工作长久性药品质量标准的制订培训教材第2页一、制订药品质量标准目标和意义药品质量优劣直接影响到药品安全性和有效性，关系到用药者健康与生命安危。为了加强对药品质量控制及行政管理，必须有个统一药品质量标准。制订并落实统一质量标准，将对我国医药科学技术生产管理、经济效益和社会效益产生良好影响与促进作用药品质量标准的制订培训教材第3页二、药品质量标准分类1、国家药品标准2、临床研究用药品质量标准3、暂行或试行药品标准4、企业标准药品质量标准的制订培训教材第4页三、药品质量标准制订基础

依据药品管理法要求，未经SFDA同意新药不得投入生产，同意新药同时即颁布其质量标准。通常，研究及制订新药质量标准基础工作能够从以下几个方面着手：

·文件资料查阅及整理

·相关研究资料了解

药品质量标准的制订培训教材第5页四药品质量标准修订与起草说明标准（一）药品质量标准修定标准

1.安全有效

药品质量优劣，主要表现为安全（即毒副反应小）、有效（即疗效必定）。药品毒副反应，首先是由药品本身造成；另首先可能是有引人杂质所造成。所以，对那些毒性较大杂质应严格控制。

2.先进性

在制订药品质量标准过程中，所采取方法与技术，在我国国情允许情况下，应尽可能采取较先进方法与技术。假如研制药品国外已经有标准，那么国内标准应尽可能到达或超出国外标准。

3.针对性

要从生产工艺、流通、使用各个步骤了解影响药品质量原因，有针对性地要求检测项目。要充分考虑使用要求，针对不一样剂型要求检测项目及确定合理程度。

4.规范性制订药品质量标准，尤其是新药质量标按时，要按照SFDA制订基本标准、基本要求和普通研究规则进行。药品质量标准的制订培训教材第6页

总而言之，对药品质量标准制订或修订，必须坚持质量第一，充分表达”安全有效、技术先进、经济合理、不停完善”标准，使标准能起到提升药品质量、确保择优发展和促进对外贸易作用。

（二）起草说明标准1.原料药质量标准起草说明应包含以下内容（1）概况：说明本品临床用途;

我国投产历史，相关工艺改革及重大科研成绩；国外关键点收载情况；当前国内生产情况和质量水平。（2）生产工艺：用化学反应式表明合成路线或用简明工艺流程表示；要说明成品精巧方法及可能引入成品中杂质。药品质量标准的制订培训教材第7页（3）标准制订意见和或理由：按标准内容依次说明（包含产品质量详细数据或生产厂检验结果统计）。对检验、判别和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要依据现有资料（引用文件）说明其原理，尤其是操作中注意事项应加以说明。（4）与国外药典及原标准进行对比，并对本标准水平进行评价。（5）列出起草单位和复核单位对本标准意见（包含本标准中尚存在问题，以及今后改进意见）。（6）列出主要参考文件。2.新增制剂标准起草说明还应包含（1）处方：列出附加剂品名和用量，如国内生产有各种处方时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。（2）制法：列出简明制备方法。（3）标准制订意见和理由:除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂稳定性考查材料并提出使用期提议说明。药品质量标准的制订培训教材第8页上版药典已收载品种修订说明

对修订部分，依据以下情况分别说明：（1）对附录方法有实质性修改项目（如崩解时限检验法、栓剂、气雾剂等），应说明照新附录对产品进行考评结果，并列出详细数据；（2）对原标准检验方法进行过修改项目，或新增检验项目，要说明增修订理由、方法起源，并写出产品检验数据，含量测定方法修改要附有专题研究材料；对原标准程度修改，要说明理由并列表说明当初产品检验数据，以及与国外药典对应项目标比较。对于不修订部分，要写出综合材料说明不修订理由。4.其它起草说明中应说明曾经做过相关试验，包含不成熟、还未完善或失败，暂未或不能收载于正文检定方法理由，并提供相关试验资料，方便相关部门审查其试验设计是否合理，已确定为主观或客观原因，从而判定是否需要做深入试验。起草说明书写格式应按质量标准项目依次给予说明，与其研究汇报不一样，不能以综述性讨论代替。药品质量标准的制订培训教材第9页五、药品质量标准制订工作长久性一个药品质量标准，伴随科学技术和生产水平不停发展与提升，也将对应地提升。假如原有质量标准不足以控制药品质量时，能够修订某项指标、补充新内容、增删一些项目，甚至能够改进一些检验技术。一个药品质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。总之，药品质量标准制订是一项长久不停完善研究工作，它在新药研制和对老药再评价中均含有相当主要意义。药品质量标准的制订培训教材第10页第二节药品质量标准主要内容药品质量标准的制订培训教材第11页一、名称我国药典委员会和《新药审批方法》对新药命名标准要求：

药品名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、轻易混同或夸大疗效名称。防止采取可能给患者以暗示相关药理学、治疗学或病理学药品名称。如：风湿灵、抗癌灵如：风湿灵、抗癌灵外文名（拉丁名或英文名）应尽可能采取世界卫生组织编订国际非专利名称（INN）方便国际交流。药品质量标准的制订培训教材第12页汉字名应尽可能与外文名相对应，即音对应、意对应或音意对应，普通以音对应为主。化学名应依据科学出版社1984年出版中国化学会编《化学命名标准》，并参考国际理论和应用化学联合会（简称IUPAC）。无机化学药品，如化学名惯用且较简单，应采取化学名；如化学名不惯用，可采取通俗名。如碳酸氢钠，不用“重”字。药品质量标准的制订培训教材第13页有机化学药品，其化学名叫简单者，可采取化学名，如：苯甲酸，以习用通俗名，如符合要用情况可尽可能采取，如：甘油等；化学名较冗长者，普通以音译法为主。

音译如：Morphine吗啡意译如：chloroquinum氯喹药品质量标准的制订培训教材第14页天然药品提取物，其外文明依据其植物起源命名者，汉字名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素盐类药品，酸名列前，盐基列后。酯类药品，可直接命名为XX酯季铵类药品，普通将氯、溴置于铵前如：苯扎溴铵药品质量标准的制订培训教材第15页放射性药品在药品名称中核素后，加直角方括号注明核素符号及其质量数。对沿用已久药名，普通不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。药品可有专用商品名。药名中集团关系，尽可能采取通用词干加以表达药品质量标准的制订培训教材第16页

二、性状（一）外观与臭味外观是对药品色泽和外表感官要求。因为关键点对本项目没有有严格判断标准，所以禁用文字对正常外观性状做普通性描述。嗅味嗅应是指药品本身固有味道，如出现不应有异臭，就说明其质量存在问题药品质量标准的制订培训教材第17页（二）理化常数理化常数是指溶解度、熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。应用精制品测出，而不是临床药品来测定。（1）熔点

定义：ChP()要求：熔点系指一个物质由固体熔化成液体温度，熔融同时分解温度，或在熔化时自初熔至全熔一段温度。药品质量标准的制订培训教材第18页（2）比旋度

比旋度含有光学异构体药品有相同物理性质和化学性质，但它们旋光性能是不一样，普通分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药品中，两种光学异构体药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药品生物活性并不一样，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。(3)溶解度溶解度药品一个物理性质。个药品项下选取部分溶剂及其在该溶剂中溶解性能，可提供净值过制备溶液时参考，碰到又对在特定溶剂中溶剂性能续作质量控制是，应在该药品检验项下另作详细要求。药品质量标准的制订培训教材第19页（4）折光率对于液体药品，尤其是植物油，是一个含有定性、纯度检验作用物理常数。（5）吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时吸收度

摩尔吸收系数(a):

溶液浓度1mol/l

液层厚度1cm

百分吸收系数(E):

溶液浓度1%(g/ml)

液层厚度1cm1%1cm药品质量标准的制订培训教材第20页（6）馏程（液体药品） 在标准压力下，由第5滴→剩3～4ml温度范围纯度高药品馏程短纯度低药品馏程长药品质量标准的制订培训教材第21页（7）凝点液体凝结为固体时，在短时间内停留不变最高温度（8）相对密度

20℃液体药品密度/水密度药品质量标准的制订培训教材第22页

三、鉴别1、惯用判别方法特点

化学法操作简便、快速、试验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。红外光谱含有特征性强、操作简便、试验成本低等优点。在判别试验中，TLC法是色谱法中应用最广一个方法。药品质量标准的制订培训教材第23页2、判别法选取基本标准①方法要有一定专属性、灵敏性、且便于推广②化学法与仪器法相结合③尽可能采取药典中收载方法示例见《药品分析》第六版P453药品质量标准的制订培训教材第24页四检查《中国药典》（年版）凡例中要求：“检验项下包含安全性、有效性、均一性和纯度要求四个方面”。（一）杂质检验内容

1、普通杂质：是指在自然界中分布较广泛，在各种药品生产和贮藏过程中轻易引入杂质。

如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等。

2、特殊杂质；是指在个别药品生产和贮藏过程中轻易引入杂质。

如：阿斯匹林中游离水杨酸，肾上腺素中肾上腺酮。

药品质量标准的制订培训教材第25页（二）杂质检验方法基本要求对杂质检验基本要求是：要研究方法基本原理、专属性、灵敏性、试验条件最正确化。（三）确定杂质检验及限量基本标准

1、针对性

2、合理性药品质量标准的制订培训教材第26页五含量测定

含量测定通常是指对药品中有效成份含量测定。药品含量是评价药品质量、确保药品疗效主要伎俩。含量测定必须在判别无误、杂质检验合格基础上进行。（一）含量测定惯用法定方法及其特点

1、容量分析方法简便、快速、较准确、仪器设备易得、在药品检验中含有很大使用价值

专属性不高，适于高、中含量测定

2、重量分析法它是依据生成物重量来确定被测物质组分含量方法。在重量分析中普通是先使被测组分从试样中分离出来，转化为一定称量形式,然后用称量方法测定该成份含量。

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准确度高，精密度好。

操作繁琐，需时较长，样品重量较多

3、分光光度法（1）紫外分光光度法准确度高，精密度很好，操作简便，快速（2）荧光分析法专属性高于紫外（3）原子吸收分光光度法专属性，灵敏度均较高

4、色谱法（1）气相色谱法（GC）

(2)高效液相色谱法(HPLC)(3)薄层色谱法(TLC)药品质量标准的制订培训教材第28页5、其它方法（1）抗生素微生物判定方法（2）酶分析法（3）放射性药品判定法（4）氮测定法（5）旋光度测定法（6）电泳法（二）选择含量测定方法基本标准

1、原料药（西药）含量测定应首选容量分析法

2、制剂含量测定应首选色谱法

3、对于酶类药品应首选酶分析法

4、在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法

5、对于新药研制，其含量测定应选取原理不一样两种方法进行对照性测定。药品质量标准的制订培训教材第29页（三）含量测定方法验证

1、对试验室等内容要求

2、分析方法验证（1）容量分析法验证：1）精密度：RSD普通小于0.2%。2）准确度：以回收率表示。回收率在99.7%~100.3%之间。（n=5）

(2)UV法验证：1）精密度：RSD普通小于0.2%。2）测定制剂需考查辅料干扰，回收率普通在98%~102%之间3）线性关系：吸光度A普通在0.2~0.7,浓度点n=5。用浓度C对A作线性回精密度归处理，得一直线，r应到达0.9999（n=5）4)灵敏度：以本法实际最低检测浓度表示。（3）HPLC法验证：1）RSD<2%。2)准确度：回收率在98%~102%。3）线性范围：浓度C对峰高h或峰面积A或被侧物响应值之比进行回归处理，建立回归方程，r应大于0.999。4）专属性：如辅料相关物质或降解产物对主药色谱峰有干扰，应排除。5）灵敏度：以S/N=3时最低检测浓度或最小检出量表示。药品质量标准的制订培训教材第30页（四）含量程度确实定1、依据不一样剂型2、依据生产实际水平3、依据主要含量多少总之，药品含量程度应依据详细情况而定。标准太高，生产上难以到达；药品质量标准太低，药品质量无法确保。应本着既能确保药品质量，又能实现大生产标准而合理地确定。