十一章脱髓鞘疾病课件

第十一章中枢神经系统脱髓鞘疾病DemyelinatingDiseasesoftheCentralNervousSystem本章重点2.多发性硬化的诊断标准？1.什么是脱髓鞘病？保护轴索传导冲动绝缘作用髓鞘的生理功能髓鞘组成&生理功能

◆髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜◆周围神经髓鞘:来源于雪旺细胞◆中枢神经髓鞘:来源于少突胶质细胞◆

Schilder病◆坏死性出血性白质脑炎轴突&髓鞘损害均严重,仍在本组讨论神经脱髓鞘示意图破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图正常髓鞘的脱髓鞘病原发性继发性多发性硬化视神经脊髓炎弥漫性硬化同心圆硬化播散性脑脊髓炎缺血性卒中

CO中毒脑桥髓鞘中央溶解症其他因素(脑外伤\肿瘤等)髓鞘形成障碍性疾病异染性脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类

发病率较高呈慢性病程倾向于年轻人罹患估计全球年轻

MS患者约100万概念MS主要临床特点CNS白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解复发，症状\体征空间多发性&病程的时间多发性。

MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎症脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病病因&发病机制迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒1.病毒感染&自身免疫◆用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)

◆将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也引起EAE病因&发病机制分子模拟学

(molecularmimicry﹚◆感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原◆病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近◆T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变病因&发病机制2.遗传因素

◆MS有明显家族倾向

◆两同胞可同时罹患

◆约15%的MS患者有一患病亲属

◆患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍◆MS遗传易感性可能由多数微效基因相互作用,决定MS发病风险中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题病因&发病机制3.环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势

■MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关发病率:北欧\北美\澳洲温约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万流行病学■MS流行病学受人种遗传影响■爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人\吉普赛人不罹患MS■

MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关■表达最强的是HLA-DR2髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套病理局灶性\散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好临床表现临床特点◆MS急性\亚急性&慢性起病◆我国急性\亚急性较多MS临床表现复杂临床表现1.首发症状◆≥1个肢体无力\麻木\刺痛感◆单眼突发视力丧失\视物模糊&复视,平衡障碍◆膀胱功能障碍(尿急或不畅)◆急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失◆持续数d\数w消失,缓解期数mon\数y临床表现2.复发◆感染可引起复发◆女性分娩后3个月易复发◆体温升高能使稳定的病情暂时恶化◆复发次数可多达10余次或更多,多次复发后无力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁可愈来愈重临床表现3.常见的症状体征(1)常见不对称痉挛性轻截瘫,下肢无力&沉重感(2)视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3◆病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹◆脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征◆少见:中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕\构音障碍\吞咽困难临床表现(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征(5)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震\意向震颤\吟诗样语言),仅见于部分晚期患者(6)神经电生理证实,MS可合并周围N损害,如PN\多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分)

(7)可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等临床表现4.MS发作性症状Lhermitte征：颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿&足(颈髓受累征象)■球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等,但极少以首发症状出现■年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑.临床表现MS特征性症状&体征(8点)⊙不对称性痉挛性轻截瘫⊙视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累⊙眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹⊙眼球震颤⊙感觉障碍:不对称性或杂乱性⊙束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛⊙共济失调⊙Charcot三联征辅助检查(2)IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成

①CSF-IgG指数：(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]■IgG指数>0.7提示鞘内合成,约>70%MS患者(+)■CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似辅助检查(2)IgG鞘内合成检测②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性率达95%↑■CSF-OB并非MS特有■Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出辅助检查(2)IgG鞘内合成检测同时检测CSF&SCSFOB(+),S-OB(－)才支MS诊断辅助检查2.诱发电位

◆MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长,波幅降低

■视觉诱发电位(VEP)

■脑干听觉诱发电位(BAEP)

■体感诱发电位(SEP)

■50%~90%的MS患者可有一&多项异常辅助检查3.MRI检查◆大小不一类圆形T1WI低信号\T2WI高信号◆多位于侧脑室体部\前角&后角周围\半卵圆中心\胼胝体,或为融合斑◆可有强化MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化辅助检查3.MRI检查MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIR辅助检查3.MRI检查MS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶

诊断◆确诊MS准则缓解-复发病史症状体征提示CNS一个以上分离病灶◆目前国内尚无MS诊断标准◆Poser(1983)MS诊断标准可简化如下表：1.诊断诊断分类诊断标准(符合其中1条)1．临床确诊MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．实验室检查支持确诊MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSFOB/IgG②病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSFOB/IgG③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSFOB/IgG3．临床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中两次发作,一处病变的临床证据②病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．实验室检查支持可能MS(laboratory-supported

probableMS,LSPMS)病程中两次发作,CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时

诊断1.诊断Poser(1983)的MS诊断标准要点提示MS临床特点■缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上的分离病灶

■是长期以来指导临床医生确诊MS的准则

◆脑动脉炎◆系统性红斑狼疮◆

Sjögren综合征◆神经白塞病等◆可通过病史\MRI&DSA鉴别

鉴别诊断(1)复发性疾病CTT1强T1T2

鉴别诊断进展缓慢的脑干胶质瘤(2)脑干胶质瘤颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变MRI可鉴别T2T2

鉴别诊断(3)神经莱姆病→脊髓病&脑病MRI多发白质病变流行病史可资鉴别Lyme病的MRI

鉴别诊断(4)颈椎病

◆→脊髓压迫症◆进行性痉挛性截瘫,伴后索损害◆与脊髓型MS鉴别◆脊髓MRI可确诊T1T1

鉴别诊断(5)Arnold-Chiari畸形◆部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管→锥体束&小脑功能缺损

鉴别诊断(6)热带痉挛性截瘫(TSP)

◆35~45岁多发,女性稍多◆痉挛性截瘫颇似MS脊髓型◆CSF-MNC可,可出现OB◆VEP\BAEP\SEP异常◆S&CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法&ELISA)T1T2T2T1强

鉴别诊断(7)大脑淋巴瘤

◆CNS多灶复发病损◆类固醇治疗反应好◆MRI脑室旁病损类似MS斑块◆但CSF无OB◆病情不缓解2例淋巴瘤的MRI影像治疗1.复发-缓解﹙R-R﹚ 型多发性硬化治疗目的

→抑制炎性脱髓鞘病变进展→防止急性期病变恶化&缓解期复发→晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带来痛苦

抗炎&免疫调节作用

MS急性发作&复发加速急性复发恢复缩短复发期病程不能预防复发可出现严重副作用(1)皮质类固醇①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3-5d一疗程,泼尼1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐渐减量②泼尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4-6w(发作较轻病人)免疫调节作用抑制细胞免疫(2)B-干扰素疗法◆IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用药批准在美国&欧洲上市◆IFN-b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异◆IFN-b1b缺少一个糖基,17位由丝氨酸取代半胱氨酸¤IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显¤IFN-b1a对维持病情稳定有效耐受性较好发生残疾较轻(2)B-干扰素疗法◆IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MS:22mg-44mg,皮下注射,1-2次/w◆IFN-b1a(Rebif)确诊的RRMS:22mg/次,2-3次/w

IFN-b1a&IFN-b1b

通常需持续用药2年以上用药3年疗效下降(2)B-干扰素疗法◆常见副作用:流感样症状持续24-48h,2-3mon后通常不再发生◆IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难◆IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛,偶引起局部坏死\血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血,妊娠应立即停药国际MS协会推荐Glatirameracetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗(3)醋酸格拉太咪尔(Glatirameracetate)20mg/次/d,皮下注射

◆是人工合成的亲&力>天然MBP的无毒类似物◆可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法

◆注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等(4)硫唑嘌呤(azathioprine)

◆2-3mg/(kg·d)\p.o

◆可降低MS复发率

◆不影响残疾的进展(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)

◆0.4g/(kg·d)\3-5d◆降低RRMS复发率疗效肯定◆宜复发早期应用◆根据病情加强治疗1次/mon,0.4g/(kg·d),◆连续3-6mon治疗方法尚不成熟,仅用于皮质类固醇无效(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)◆可抑制细胞&体液免疫,具有抗炎作用◆慢性进展型+中-重度残疾MS患者

◆MTX7.5mg/w,po,治疗2年◆可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳◆临床中等疗效时毒性很小免疫抑制剂2、继发进展（sp）型MS治疗：有助于终止SP型MS进展(2)抗肿瘤药

硫唑嘌呤(azathioprine)环磷酰胺(cyclophosphamide)可拉屈滨(cladribine)米托蒽醌(mitoxantrone)

环磷酰胺宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS

环孢霉素A(cyclosporineA)强力免疫抑制药,可延迟完全致残时间◆剂量2.5mg/(kg·d)之内,>5mg/(kg·d)易发生肾中毒,

◆需