药理26作用于血液及造血器官的药物

药理26作用于血液及造血器官的药物第1页/共79页凝血系统纤维蛋白溶解系统第2页/共79页凝血系统纤维蛋白溶解系统>血栓栓塞性疾病抗凝血药溶栓药第3页/共79页凝血系统纤维蛋白溶解系统<出血促凝血药抗纤维蛋白溶解药第4页/共79页IXXXaXIIaXIaIXaIIXXIIXX

凝血酶原凝血酶凝血过程示意图纤维蛋白原纤维蛋白(单体)纤维蛋白(交联)XIIXI内原性激活外原性激活第5页/共79页

抗凝血药

anticoagulants

是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。第6页/共79页肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物。由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位交替组成的粘多糖硫酸酯，其中硫酸根占40%，带大量阴电荷，呈强酸性。肝素

Heparin化学结构H2COSO3-NHCOCH3COO-N-乙酰葡糖胺OHNHSO3-OOOOHOOH2COSO3-OSO3-O葡萄糖醛酸第7页/共79页药用肝素从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或牛肺中提取分子量3000～30000，平均15000来源第8页/共79页pharmacokinetics口服不吸收，必须注射，皮下注射吸收不规则，肌注易致局部血肿,故常静脉注射。不通过胎盘，不进入乳汁。注射后大部分与血浆蛋白结合，分布容积较小。第9页/共79页主要在肝脏为肝素酶分解,代谢产物和部分原形药物经肾排泄。半衰期约为1.5小时,并与剂量有关。肝、肾疾病者，半衰期第10页/共79页

药理作用

作用快、强、短，静注后抗凝作用立即发生，10分钟内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均延长，维持3～4小时。体内、外均抗凝。1.抗凝作用第11页/共79页作用机制促进抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）对多种凝血因子（凝血酶，Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,ⅩⅡa）的灭活。抑制血小板聚集第12页/共79页抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）ATⅢ是肝细胞和血管内皮细胞分泌的蛋白酶抑制剂，其精氨酸部位能与凝血因子活性部位丝氨酸结合，而抑制它们的活性，如Ⅹa、凝血酶、Ⅸa、,Ⅺa、ⅩⅡa以及纤溶酶等丝氨酸蛋白酶均有抑制作用。第13页/共79页ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍。肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）。第14页/共79页肝素ATⅢ凝血酶肝素、

ATⅢ、凝血酶在血液中呈游离状态肝素与ATⅢ结合引起ATⅢ构象改变，大大增强了ATⅢ与凝血酶的结合形成肝素-ATⅢ-凝血酶复合物，凝血酶失活肝素从肝素-ATⅢ-凝血酶复合物中解离，游离肝素再与ATⅢ结合继续发挥作用第15页/共79页2.抗动粥作用

降血脂作用

小剂量肝素能促使附着毛细血管壁上脂蛋白脂酶和肝脂肪酶释放，使血液中甘油三酯分解，使乳糜微粒和VLDL分解代谢加速，HDL，游离脂肪酸。第16页/共79页保护血管内皮细胞

抑制血小板的粘附聚集抗血管平滑肌增生作用3.其它作用抗炎作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。第17页/共79页临床应用

1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心脏病3.弥散性血管内凝血（DIC）早期4.体外抗凝第18页/共79页防止血栓的形成和扩大2.缺血性心脏病不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后（PTCA)。如深静脉血栓、肺梗塞、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等。第19页/共79页不稳定性心绞痛（unstableanginapectoris,UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死的临床状态。病理血栓形成，血小板聚集治疗抗凝、溶栓第20页/共79页肝素缓解UAP的有效率为92%，明显缩短心绞痛的发作时间，心电图得到改善，逆转UAP病人的高凝状态，改善心肌缺血，增强心功能。第21页/共79页3.

弥散性血管内凝血（DIC）早期（高凝期），防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗，以防继发性出血。4.体外抗凝如心血管手术、心导管检查，体外循环、血液透析等。第22页/共79页自发性出血

发生率约10%，任何部位均可发生，如泌尿道、胃肠道、各种粘膜、关节积血、伤口甚至颅内出血等。需密切观察出血的症状和体征。过量出血用硫酸鱼精蛋白解救。不良反应第23页/共79页硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate)

是肝素拮抗药，分子中含大量精氨酸，带强碱性，能与强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力，用于治疗肝素过量引起出血。第24页/共79页禁忌证

有出血倾向、肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、手术后等患者。第25页/共79页中度常见,血小板聚集所致。重度少见,形成抗血小板抗体，应停药，改用口服抗凝药。

治疗前及治疗过程中经常检查血小板计数。2.血小板减少症第26页/共79页3.长期应用可致骨质疏松，产生自发性骨折、短暂脱发和过敏反应等。第27页/共79页1.与碱性药配伍禁忌

如抗组胺药、奎尼丁、氯丙嗪、庆大霉素、头孢菌素等。2.与抗血小板药合用,出血危险

如阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫等。药物相互作用第28页/共79页（lowmolecularweightheparin,LMWH

）由普通肝素或非极分化肝素（unfractionatedheparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断。低分子肝素第29页/共79页低分子量肝素LMWHs抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa肝素LMWHs11.5～4.0抗栓>抗凝,qd,安全第30页/共79页香豆素类(口服抗凝血药)

双香豆素(dicoumarol)华法林(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)第31页/共79页口服有效体内抗凝，体外无效作用缓慢、持久竞争性拮抗维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成第32页/共79页

临床应用、不良反应、禁忌证同肝素过量用维生素K解救根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量第33页/共79页1.药物相互作用作用维生素K缺乏、广谱抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水杨酸盐、西米替丁等。

第34页/共79页作用巴比妥类、利福平、灰黄霉素、避孕药等第35页/共79页

纤维蛋白溶解药fibrinolyticdrugs

激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶拴药，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。需早期用药。对形成已久并已机化的血栓难发挥作用。第36页/共79页纤溶酶原氨甲苯酸氨甲环酸纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白降解产物链激酶尿激酶t-PA第37页/共79页链激酶

streptokinase是C组β溶血性链球菌产生的蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK—纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。第38页/共79页治疗急性血栓栓塞性疾病。可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效。但须早期用药，血栓形成不超过6h疗效最佳。第39页/共79页不良反应及防治措施出血皮肤粘膜、血尿、呕血、咯血。特效解毒药氨甲环酸。识别高危病人第40页/共79页活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压等禁用。第41页/共79页过敏反应

SK有抗原性，可引起过敏，表现皮疹、药热，可给予抗过敏药。第42页/共79页

尿激酶

urokinase，UK

自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原变成纤溶酶。临床应用同SK，对脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐受者。第43页/共79页组织型纤溶酶原激活物(t-PA)

由DNA重组技术制备。对血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍，对血栓部位有选择性。静滴用于急性心梗。第44页/共79页

促凝血药维生素KVitaminK

作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K缺乏，这些因子停留于无活性的前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。第45页/共79页临床应用维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、新生儿出血、香豆类、水杨酸钠、长期应用广谱抗生素等所致出血。第46页/共79页2.抗纤维蛋白溶解剂（antifibrinolyticagents)

氨甲环酸(tranexamicacid)竞争性对抗纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，避免纤维蛋白溶解达止血。第47页/共79页

用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。用量过大可致血栓形成、诱发心肌梗塞。第48页/共79页

抗贫血药铁剂硫酸亚铁枸橼酸铁铵右旋糖酐铁第49页/共79页

口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。肉类食物中的铁吸收最佳。第50页/共79页治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。口服铁剂一周，血液中网织红细胞即可上升，10～14天达高峰，2～4周后血红蛋白明显增加。但达正常值常需l～3月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2—3月第51页/共79页硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅用于少数严重贫血而又不能口服者。第52页/共79页1.药物相互作用铁吸收胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸。第53页/共79页

铁吸收胃酸缺乏、食物中高磷、高钙、鞣酸，四环素。第54页/共79页胃肠道刺激性可引起恶心、腹痛、腹泻。小量开始并饭后服用可以减轻。便秘因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用。第55页/共79页急性中毒表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。第56页/共79页急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。第57页/共79页叶酸类叶酸在体内被还原和甲基化为具有活性的甲基四氢叶酸。进入细胞后作为甲基供体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸。第58页/共79页四氢叶酸能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括①嘌呤核苷酸的从头合成；②尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)；第59页/共79页②促进某些氨基酸的互变。叶酸缺乏时，dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。第60页/共79页用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血，与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用第61页/共79页甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致"恶性贫血",大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。第62页/共79页

维生素B12

维生素B12为细胞分裂和维持神经组织踺鞘完整所必需，体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。第63页/共79页1．同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸，甲基是维生素B12从5甲基四氢叶酸得来，然后转给同型半胱氨酸，5—甲基四氢叶酸则转变成四氢叶酸，促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。第64页/共79页2.甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5'—脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状。第65页/共79页维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。第66页/共79页吸收后有90％贮存于肝。正常人每天需要维生素B121μg，每天从食物中提供2—3μg，即可满足需要。由于肝有大量贮存，食物中即使无维生素B12也不易造成缺乏。第67页/共79页

主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。第68页/共79页红细胞生成素erythropoietin

由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，可基因工程合成。能刺激红系干细胞生成，促进成红细胞成熟使网织细胞从骨髓中释出。第69页/共79页用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。第70页/共79页促进白细胞增生药1.粒细胞集落刺激因子