SABCS化疗进展专题知识

第37届SABCS化疗进展厦门大学从属第一医院肿瘤内科张映红主任SABCS化疗进展专题知识第1页E1199十年更新：淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者采取AC序贯P或T（三周或单周方案）三期研究

SABCSS3-03SABCS化疗进展专题知识第2页方法——E1199患者分组与给药ACTAXANEIIA-IIIA乳腺癌内分泌治疗ACP3P1D3D1175紫杉醇80剂量/周期700紫杉醇960最大总剂量100多西他赛35400多西他赛420mg/m2mg/m2RTA—60mg/m2C—600mg/m2每三周分层原因：ER/PR表示淋巴结数量肿瘤大小（小于或小于5cm）全乳切除或保乳术SABCS化疗进展专题知识第3页主要终点——DFS复发，对侧乳腺癌，或死亡主要比较：首次计划分析——不一样紫杉与给药方式86%效能以检测17.5%DFS降低（双侧I类检验，a为0.05）计划在出现1042例DFS事件后进行分析次要比较——P3与其它组任一组主要比较结果为阳性80%检验效能检测任何试验组vs.标准P3组失败率降低22％(屡次比较校正后，双侧nominal5%水平检验)计划在出现1400例DFS事件后进行分析此次分析——计划在85%患者最少随访10年时至年5月1日，8.4%患者退出或失访89.7%患者最少随访10年，并继续随访方法——统计分析SABCS化疗进展专题知识第4页NEJM此次汇报DFS事件数10581639死亡数6861283中位随访5.3年12.1年结果——DFS和OS事件数无病生存（DFS）：复发，对侧乳腺癌，或死亡SABCS化疗进展专题知识第5页中位年纪：51岁（19-84）绝经前：46%肥胖：35%腋窝淋巴结阳性0:12%1-3:55%>3:33%ER阳性：69%Her2/neu阳性：20%保乳术：39%4组内分泌治疗相同他莫西芬37%，他莫西芬-AI58%，AI5%患者特征SABCS化疗进展专题知识第6页初始汇报：主要结果(中位随访5.3年)探索性亚组分析HER2阴性疾病中紫杉醇周疗获益一致，且与ER/PR表示无关其它汇报：主要结果(中位随访7.9年)肥胖(BMI>30kg/m2)与ER阳性、HER2阴性疾病转归差相关ER阳性、HER2阴性疾病中，黑种人转归较差紫杉类诱发神经疾病和临床转归之间无相关性Sparanoetal.NEngJMed;358:1663.Sparanoetal.JCO;30:3051.Sparanoetal.JNCI;104:406.Sparanoetal.Cancer;118:5397.SparanoJA,etal.SABCSS3-03.HR(95%Cl)OS:TNBC组OS:HR+组DFS:TNBC组DFS:HR+组0.511.50.75(0.52,1.10)0.74(0.50,1.09)0.73(0.52,1.02)0.76(0.58,1.00)HR+亚组P1/P3HR&95%CITNBC亚组P1/P3HR&95%CISABCS化疗进展专题知识第7页给药类型（P1+P3比D1+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.977无病生存率p=0.322给药时间（P1+D1比P3+D3）——无差异（分层对数秩检验）总生存率p=0.795无病生存率p=0.876给药类型与时间交互作用（分层Cox模型）总生存率p=0.007无病生存率p<0.001结果——10年更新-主要比较中位随访12.1年SABCS化疗进展专题知识第8页结果——次要比较

紫杉醇单周方案与最初报道相比：

质同量不一样Cox分层模型风险比和95%置信区间Cox分层模型风险比和95%置信区间P1/P3HR95%CID3/P3HR95%CIP1/P3HR95%CID3/P3HR95%CI原始报道中位随访5.3年此次报道中位随访12.1年SABCS化疗进展专题知识第9页结果——三阴性乳腺癌探索性分析（N=1025）随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）总生存率无病生存率10年比率(95%CI)10年比率(95%CI)对数秩检验P=0.094对数秩检验P=0.032Cox分层模型风险比和95%置信区间Cox分层模型风险比和95%置信区间P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)P1/P3HR(95%CI)D3/P3HR(95%CI)D1/P3HR(95%CI)SABCS化疗进展专题知识第10页结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者中OS与DFS

SABCS化疗进展专题知识第11页结果——探索性分析：不一样亚型及BMI下年复发风险

SABCS化疗进展专题知识第12页结果——探索性分析：HR阳性和HER2阴性或未知乳腺癌患者在不一样人种和体重中OS与DFS总生存率无病生存率随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P=0.0001非黑人，非肥胖非黑人，肥胖黑人，非肥胖黑人，肥胖对数秩检验P<0.0001多原因Cox模型分析黑人与低预后：非肥胖：DFS风险比为2.29（P<0.001），OS风险比为2.24（P<0.001）肥胖：DFS风险比为1.27（P=0.169），OS风险比为1.28（P=0.212）SABCS化疗进展专题知识第13页在全部些人群中，与辅助化疗AC序贯紫杉醇三周方案相比，序贯紫杉醇单周或多西他赛三周方案能显著提升DFS、少许提升OS对于三阴性乳腺癌，最好紫杉类治疗方案是序贯紫杉醇单周方案10年DFS从59%提升到69%，OS从66%提升到75%对于HR阳性、HER2阴性或未知乳腺癌紫杉醇组在5年时观察到一个改进预后趋势，而10年时未出现应注意高危人群可能需要延长内分泌治疗以防止晚期复发与预后差紧密相关原因肥胖（体重指数>30Kg/m2），黑人独立于肥胖，而且在其它汇报中得到证实E119910年更新结果总结Panetal.JClin

Oncol;32:5s(suppl;abstr503);Luetal.JClin

Oncol;29:3358SABCS化疗进展专题知识第14页NSABPB-36一项随机III期对照试验：6周期FEC与4周期AC用于淋巴结阴性乳腺癌化疗SABCSS3-02SABCS化疗进展专题知识第15页淋巴结阴性乳腺癌ER/PR阴性或阳性通过ER/PR状态和手术类型分层AC*×4FEC-100∧×6NSABPB-36*AC—多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3w×4∧FEC-100—5-FU500

表柔比星100/m2q3w×6

环磷酰胺500/m2*∧ER或PR阳性患者化疗后需接收研究者选择内分泌治疗最少五年主要终点：淋巴结阴性乳腺癌中，FEC100DFS优于AC次要终点：OSAE症状及QoLSABCS化疗进展专题知识第16页FEC-100vsAC：5年DFSHR0.75，即从84.7%提升至88.2%385例DFS事件，提供80%检验效能分层秩和检验，双侧I类检验，a=0.05Cox分析用于HR及CI评价在Celecoxib/抚慰剂中止后，增加样本量：327/2700（12%）平衡化疗组间celecoxib主要分析为包含按celecoxib进行分层统计学假设SABCS化疗进展专题知识第17页截至年1月31日，400例无病生存事件，中位随访82.8月（7年）NSABPB-36

结果ACFEC总体年纪<5040.240.440.3≥5059.859.659.7激素受体状态ER-和PR-35.535.035.3ER+/PR+64.565.064.7肿瘤大小未知15.115.715.4<2cm50.052.151.02.1-5cm33.830.632.2>5cm1.21.51.4分级未知15.316.015.71级/2级41.539.740.63级43.244.343.8手术方式保乳术68.068.068.0乳房切除术32.032.032.0曲妥珠单抗治疗有11.610.911.2无88.087.987.9未知0.41.20.8SABCS化疗进展专题知识第18页毒性AC(N=1351)FEC-100()G3/4事件数百分比%G3/4

事件数百分比%ATL/SGPT升高20.290.7贫血221.6443.3腹泻110.8322.4乏力483.61138.4粒缺伴发烧503.71269.4感染261.9433.2左心室收缩功效障碍10.110.1口腔炎100.7453.4恶心352.6594.4血小板降低100.7594.4血栓221.6443.3NSABPB-36

3/4级

毒性SABCS化疗进展专题知识第19页NSABPB-36

无病生存率AC136119882.3%FEC

13612021.030.7482.1%

例数事件数HRP值8年DFS0246

81010080604020随机分组后时间（年）DFS(%)SABCS化疗进展专题知识第20页NSABPB-36

总生存率AC

136110091.2%FEC

1361920.940.6592.0%

例数事件数HRP值8年OS0246

81010080604020随机分组后时间（年）OS(%)SABCS化疗进展专题知识第21页与AC×4周期相比，FEC-100×6周期没有提升主要终点DFS或次要终点OSFEC-100毒性增大对AC组DFS事件预测是准确经7年随访，心衰事件在两组均罕见这项研究结果不支持对淋巴结阴性乳腺癌患者进行6个周期FEC治疗NSABPB-36

总结SABCS化疗进展专题知识第22页比较白蛋白结合紫杉醇与普通紫杉醇对早期乳腺癌新辅助化疗随机III期试验GBG69-GeparSeptoSABCS2-07SABCS化疗进展专题知识第23页最终研究设计6周空芯针活检（进入研究前）N=60(HER2阳性)空芯针活检（抗HER2治疗后/进入研究前）N=1200A组B组12周12周手术可选空芯针活检可选空芯针活检中心确认亚型HER2/HRKi67SPARC空芯针活检紫杉醇80mg/m2

单周白蛋白结合紫杉醇125mg/m2

单周表柔比星90mg/m2

环磷酰胺600mg/m2假如HER2阳性曲妥珠单抗8mg/kg(负荷剂量)随即6mg/kg帕妥珠单抗(每次应用绝对剂量)800mg(负荷剂量)随即420mgSABCS化疗进展专题知识第24页统计学假设：预估P-ECvsnabP-ECpCR率：33%vs41%，OR1.41，第一阶段采取非劣效界值为10%，第二阶段采取双侧a=0.05，b=0.8，1200例样本量研究终点：主要研究终点：pCR（ypT0ypN0）次要研究终点：pCR（ypT0/isypN0；ypT0ypN0/+），安全性，依从性，不一样SPARCpCR入组标准：单侧或双侧原发性乳腺癌可/不可手术FFPE可用于HER2，HR，Ki67，SPARC检测分期cT2-cT4a-dcT1c和cN+或pNSLN+或ER-和PR-或Ki67>20%或Her阳性研究设计SABCS化疗进展专题知识第25页主要基线特征SABCS化疗进展专题知识第26页主要终点：白蛋白结合紫杉醇显著提升pCR率

（pCR:ypT0ypN0）29%38%P=0.001SABCS化疗进展专题知识第27页次要终点

依据其它定义pCR率pCR(ypT0/isypN0)pCR(ypT0/isypN0/+)34%43%P=0.00440%49%P=0.002SABCS化疗进展专题知识第28页全部亚组都有表达，尤三阴性乳腺癌SABCS化疗进展专题知识第29页血液学毒性SABCS化疗进展专题知识第30页非血液学毒性SABCS化疗进展专题知识第31页到达主要研究终点：与普通紫杉醇相比，白蛋白结合紫杉醇显著提升pCR率（OR1.53;p<0.001）这一效果在全部亚组都有表达，尤其是三阴性乳腺癌患者（OR2.69）白蛋白结合紫杉醇造成感觉神经病变百分比显著高于普通紫杉醇需要长久随访以验证增加pCR率能否带来更加好DFS和OS总结SABCS化疗进展专题知识第32页在标准紫杉醇新辅助化疗方案中增加贝伐单抗或卡铂在三阴性乳腺癌中PAM50内在亚型和其它基因特征

对病理完全缓解率影响

CALGB/Alliance40603SABCSS4-05SABCS化疗进展专题知识第33页GALGB40603研究设计——随机II期紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集剂量AC两周一次×4紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集剂量AC两周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4紫杉醇80mg/m2

每七天一次×12密集剂量AC两周一次×4卡铂AUC6每三周一次×4贝伐单抗10mg/kg两周一次×9手术*†XRT†无全身辅助治疗计划†II、III期TNBC2×2随机分配第一组第二组第三组第四组组织活检冰冻和固定*假如残余肿瘤，组织活检†医生决定SABCS化疗进展专题知识第34页主要研究终点：乳腺pCR-ypT0/is（N0/+）增加卡铂和/或贝伐是否增加pCR？是（Sikovetal.,JCO）本次汇报内容增加卡铂和/或贝伐是否增加basal-like样pCR？（占70-80%TNBC）增加卡铂和/或贝伐是否与亚型相关？基因组与增加卡铂和/或贝伐pCR关系？研究设计及目标SABCS化疗进展专题知识第35页治疗前样本内在亚型组1对照组2+贝伐组3+卡铂组4+卡铂/贝伐不一样亚型样本中乳腺总pCR率相同：基底细胞癌(170/314)(54%)，非基底细胞癌(24/46)(52%)不一样组间各亚型分布百分比一致SABCS化疗进展专题知识第36页卡铂：亚型和pCR关系pCR率(%)例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/155(47%)97/159(61%)其它类型469/20(45%)15/26(58%)不一样亚型乳腺癌卡铂获益无差异患者分组例数风险比P值全部患者4431.760.0018全部亚型3601.740.009基底细胞型3141.760.014非基底型461.670.55乳腺pCR乳腺pCRSABCS化疗进展专题知识第37页贝伐单抗：亚型和pCR关系例数非卡铂卡铂基底细胞型31473/162(45%)97/152(64%)其它类型4612/25(60%)9/21(43%)患者分组例数风险比P值全部患者4431.580.0089全部亚型3601.780.0081基底细胞型3142.150.009非基底型460.500.25乳腺pCR乳腺pCRpCR率(%)贝伐单抗在基底细胞亚型中含有显著获益（交互作用p=0.024）SABCS化疗进展专题知识第38页绝大部分（87%）三阴性乳腺癌为基底型肿瘤，比年设计试验时预期要多不一样亚型样本中乳腺总pCR率靠近：基底细胞型较高(54%)，非基底细胞癌略低(52%)总结SABCS化疗进展专题知识第39页在基底细胞亚型中加入贝伐单抗可显著提升乳腺pCR率（64%比45%）相反，非基底细胞亚型中加入贝伐单抗会降低pCR率，亚型与贝伐单抗特异性获益含有显著相关性mRNA分析中高增殖率，低雌激素信号，和TP53突变，加入贝伐单抗，能取得更高pCR总结（贝伐单抗）SABCS化疗进展专题知识第40页在基底细胞亚型中加入卡铂可显著提升乳腺pCR率（61%比47%）基底细胞亚型与非基底细胞亚型在增加pCR率方面无差异，所以亚型与卡铂获益无相关性mRNA分析未提醒预测卡铂pCR获益指标其它mRNA分析和研究将深入评价缓解率/耐药有临床意义标识物总结（卡铂）SABCS化疗进展专题知识第41页TNT卡铂与多西他赛相比治疗转移性或晚期局部复发三阴性乳腺癌或BRCA1/2阳性乳腺癌随机三期试验SABCSS3-01SABCS化疗进展专题知识第42页试验设计ER阴性、PgR阴性或未知、HER2阴性或未知、BRCA1/2突变转移或晚期局部复发另外还包含：紫杉醇辅助化疗≤12月；继往接收过铂类治疗；非蒽环类治疗转移性乳腺癌预设亚组分析：BRCA1/2突变；基底细胞型亚组（PAM50和IHC）；HRD生物标志物卡铂（C）AUC6q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期多西他赛（D）100mg/m2q3w6周期卡铂（C）AUC6q3w6周期进展，假如适当进行交叉进展，假如适当进行交叉统计学假设：370例样本量检测卡铂较多西他赛提升15%ORR，双侧a=0.05，b=0.1主要研究终点：ORR（3或6疗程CR/PR）ITT人群Fisher’s检验，Logistic回归分析校正基线次要研究终点：PFS，OS，ORR，AESABCS化疗进展专题知识第43页SABCS化疗进展专题知识第44页全部患者中位随访11.0月（IQR：6.5-16.9）研究结果SABCS化疗进展专题知识第45页SABCS化疗进展专题知识第46页无进展生存期中位PFS：卡铂：3.1月(95%CI=2.5-4.2)多西他赛：4.5月(95%CI=4.1-5.2)平均生存期限于15个月：卡铂：4.8月多西他赛：5.2月

绝对差：-0.4(95%CI-1.1~0.3)P=0.29卡铂=181/188多西他赛=182/188无进展生存率(%)随机分组后时间（月）SABCS化疗进展专题知识第47页总生存总生存率(%)中位OS：卡铂：12.4月(95%CI=10.4-15.3)多西他赛：12.3月(95%CI=10.5-13.6)平均生存期限于15个月：卡铂：10.7月多西他赛：10.8月

绝对差：-0.2(95%CI-1.1~0.8)P=0.31随机分组后时间（月）卡铂=152/188多西他赛=182/188SABCS化疗进展专题知识第48页客观有效率BRCA1/2

突变状态BRCA1/2

细胞系突变(n=43)BRCA1/2

细胞系无突变(n=273)3或6周期风险比百分率（95%CI）3或6周期风险比百分率（95%CI）绝对差（C-D）34.7%(95%CI6.3-63.1)准确p=0.03绝对差（C-D）-8.5%(95%CI-19.6~2.6)准确p=0.16卡铂多西他赛多西他赛卡铂交互作用：随机治疗与BRCA1/2突变状态：p=0.01SABCS化疗进展专题知识第49页BRCA1/2

突变状态与无进展生存卡铂+BRCA1/2

突变卡铂+BRCA1/2

未突变多西他赛+BRCA1/2

未突变多西他赛+BRCA1/2

突变中位PFS：多西他赛+BRCA1/2

突变4.8(95%CI=2.2-7.2)多西他赛+BRCA1/2

未突变4.6(95%CI=4.2-5.2)中位PFS：卡铂+BRCA1/2

突变6.8月(95%CI=4.4-8.1)卡铂+BRCA1/2

未突变3.1月(95%CI=2.4-4.2)无进展生存率(%)随机分组后时间（月）交互作用：随机治疗与BRCA1/2突变状态（限制平均生存）：p=0.03SABCS化疗进展专题知识第50页客观有效率基底细胞型

(ProsignaPAM50)

全部三阴性乳腺癌患者入组*基底细胞型(n=174)卡铂多西他赛非基底细胞型(n=36)卡铂多西他赛3或6周