抗生素合理用药专家讲座

抗生素临床应用浙江省中医院ICU江荣林抗生素合理用药第1页临床感染是常见病症，也是危重病人死亡主要原因之一其诱发Sepsis,SepticShock,MOF是临床一个棘手难题抗生素合理用药第2页Sepsis（脓毒症）—感染引发全身炎症反应综合征（SIRS）

SevereSepsis（重度脓毒症）—有器官功效损害SepsisSepticShock→MODS→MOF

抗生素合理用药第3页全身炎症反应综合征（SIRS）体温>38.3。C或<36。C心率>90次/minRR>25次/min，PaCO2<32mmHgWBC>1/mm3或<4000/mm3符合2项或2项以上即为SIRS抗生素合理用药第4页Sepsis发生率—从每年3‰发病率起，以1.5%比率增加。Sepsis病死率—地球上天天约1400人死于该症抗生素合理用药第5页医院内感染发生率普通病房：6-17%ICU：25-40%抗生素合理用药第6页巴塞罗纳宣言→向Sepsis宣战

—.10.2.西班牙——呼吁全球各层人士支持，力图在5年内将Sepsis死亡率降低25%抗生素合理用药第7页Sepsis治疗1.抗生素控制感染防止SevereSepsis发生

经验性→目标性2.目标指导下血流动力学监测3.控制血糖4.适当营养5.支持治疗：呼吸机，肾替换，免疫调理抗生素合理用药第8页抗生素药品分类（按功效）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂

青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，糖肽类抗生素合理用药第9页长半衰期抗菌药头孢三嗪：6-8h罗红霉素：11.9h阿奇霉素：41h培氟沙星：7.5-11h洛美沙星：6.81-7.45h氟罗沙星：10h

1-2次/天给药即可短半衰期抗菌药大多数青霉素：1h泰能：1h左右个别三代头孢四代头孢1-2h

宜一日量分屡次给抗生素合理用药第10页口服制剂吸收率>80%药：

阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V氟喹诺酮，甲硝唑，复方四环素，复方新诺明易经过血脑屏障药：

磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜药：氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺抗生素合理用药第11页胃肠浓度高药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多肝胆汁中浓度高药—菌必治，哌拉西林，头孢哌酮，盖保世灵尿液浓度高药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙类万古霉素，氟康唑等

抗生素合理用药第12页抗生素后效应Post-antibioticeffect，PAE指体内药浓度虽已<MIC,仍在一定时间内发挥连续抑菌作用

氨基甙类：体内4-8h对金葡、肺炎克雷伯、铜绿假单胞仍有作用

大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌、肺炎链球菌、化脓链球菌仍有作用抗生素合理用药第13页血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用防突变浓度T＞MIC抗生素后效应抗生素合理用药第14页血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用MPC

突变选择窗抗生素合理用药第15页

药动学/药效学相关性模式图血药浓度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）抗生素合理用药第16页抗生素药品作用部位及机制作用部位机制抗菌药品主要靶位细胞壁阻断细胞壁合成青霉素类头孢菌素类转肽酶转肽酶核糖体阻止核糖体蛋白合成糖肽类磷霉素类环丝氨酸杆菌肽氯霉素类大环内脂类林可霉素类四环素类氨基糖甙类乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸多聚酶丙酮酸UDP-NAG转移酶丙氨酸消旋酶/合成酶异丙基磷酸酶肽链转移酶转位酶肽链转移酶伸长因子G核糖体亚基A位核酸阻断DNA,RNA合成喹诺酮类利福霉素类呋喃类初始合成阶段和转运过程DNA旋转酶RNA聚合酶DNA支架结构细胞膜叶酸合成影响细胞浆膜通透性影响叶酸代谢多粘菌素磺胺类甲氧苄胺嘧啶DNA支架结构磷脂二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶抗生素合理用药第17页细菌耐药现实状况40年代纯化取得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素-内酰胺类抗生素广泛应用于临床60年代分离出第一例-内酰胺酶发觉越来越多针对各种抗生素耐药菌反抗耐药新药不停研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不停壮大几十年来抗生素深入开发Chenwenbing.ChineseJournalofInternalMedicineVol37;1998,9抗生素合理用药第18页金葡菌耐药性发展历程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996]Superbugs[]抗生素合理用药第19页抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变；过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体结协力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期抗生素合理用药第20页什麽是ESBLs？ESBLs

是“ExtendedSpectrumBeta-

Lactamases”缩写（超广谱B-内酰胺酶）革兰阴性需氧菌产生多为质粒介导

灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类普通可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不一样型质粒酶和AmpC酶抗生素合理用药第21页

ESBL基因型已经发觉了150各种TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其它型 10抗生素合理用药第22页

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3广州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中国ESBL主要基因型抗生素合理用药第23页

易感ESBL阳性菌危险原因ICU儿科血液科使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素侵入性操作长久或预防性使用抗生素史长久住院抗生素合理用药第24页

ESBL(＋)菌株治疗提议加酶抑制剂复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸

头霉素类：头孢美唑，头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南

头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证实头孢吡肟临床疗效和细菌去除率>80%。喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星

抗生素合理用药第25页AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类 头霉素类 1,2,3代头孢菌素类 单环类 加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）

AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。

什么是AmpC酶？不水解头孢他啶、头孢吡肟－－－S抗生素合理用药第26页怎样推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶？头孢西丁或头孢美唑 R三代头孢菌素 R/I/S加酶抑制剂类 R/I/S头孢吡肟 S碳青霉烯类 S抗生素合理用药第27页绿脓杆菌

药品渗透屏障耐药

天然反抗生素通透性降低，比大肠杆菌抑菌浓度高数十或数百倍：

大肠杆菌 绿脓杆菌庆大 <1 4-8 吡肟 0.12 1–8环丙 0.01 0.25-2外膜蛋白高频突变，抗生素屏障多药泵出系统，最少有17种多药泵

MexAB-OprM，MexXY-OprM MexCD-OprM，MexEF-OprN抗生素合理用药第28页绿脓杆菌耐B-内酰胺机制产生各种B-内酰胺酶

产广谱酶:产ESBLs：OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5

头孢菌素酶：ACE1-4,AmpC

碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

抗生素合理用药第29页铜绿假单胞菌经验治疗提议

败血症肺炎腹腔感染

尿道感染

头孢吡肟 或头孢哌酮-舒巴坦

或哌拉西林－他唑巴坦 或头孢他啶，头孢哌酮 或哌拉西林或亚胺培南，美罗培南 或氨曲南

环丙沙星，左氧氟沙星抗生素合理用药第30页碳青霉烯酶（KPC酶）在少部分G-菌上发觉了KPC酶主要是肺炎克雷伯菌应引发高度重视！抗生素合理用药第31页

青霉素G青霉素类半合成青霉素耐酶青霉素广谱青霉素复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟

头霉素类:头孢西丁非经典碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲南氧头孢烯类抗生素合理用药第32页头孢菌素类抗生素

Cephlosporins是一类广谱半合成抗生素，属繁殖期杀菌剂优点------抗菌作用强，耐青霉素酶，疗效高毒性低，过敏反应较青霉素少。抗生素合理用药第33页头孢菌素类第一代第二代第三代第四代头孢噻吩（先锋头孢羟唑（头头孢噻肟，头孢头孢吡肟（马I号），头孢氨孢孟多），头氨噻肟（凯福隆）斯平），头孢苄（先锋Ⅳ）孢呋肟（头孢头孢哌酮，头孢克定头孢唑啉（先锋呋辛），头孢氧哌唑，先锋必，Ⅴ）头孢拉啶替安（头孢噻头孢唑肟，头孢他（先锋Ⅵ）乙胺唑）头孢啶，头孢曲松（菌头孢氯氨卡必治）（头孢克罗）抗生素合理用药第34页β-内酰胺酶抑制剂1克拉维酸（claiulanicacid，棒酸）

阿莫西林-克拉维酸（Augmentin，安美汀）替卡西林-克拉维酸（Timentin，特美汀）2舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）

氨苄西林-舒巴坦(Unasyn,优立新)头孢哌酮-舒巴坦(Sulperaxon,舒普深)舒他西林(Sultamicillin)3他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

他唑巴坦-哌拉西林(特治星)抗生素合理用药第35页其它β-内酰胺类抗生素(一)头霉素类

Cephamycins

由链霉素取得,有A,B,C三型,以C型抗菌作用最强

头孢西丁Cefoxitin:为半合成头霉素C,抗菌谱广

G+,G-菌,厌氧菌,需氧菌,对质粒或染色体介导β-内酰胺酶高度稳定.

头孢美唑Cefmetasole头孢替坦Cefotetam头孢拉宗Cerfbuperasone抗生素合理用药第36页(二)碳青霉烯类及青霉烯类1碳青霉烯类：

是一个新型β内酰胺类抗生素

抗菌谱广，对G+菌，G-菌，需氧菌，厌氧菌

对β内酰胺酶稳定抗生素合理用药第37页硫霉素Thienamycin亚胺培南Imipenem美罗培南Meropenem：对人类肾去氢肽酶-I稳定，不需酶抑制剂。帕尼培南Panipenem厄他培南，比阿培南抗生素合理用药第38页2青霉烯类

抗菌谱广，抗菌活性强。但化学性质欠稳定。有恶臭，难以推向临床使用。抗生素合理用药第39页（三）单环β-内酰胺类氨曲南Aztneonam：对G-菌作用强，对β-内酰酶稳定卡芦莫南Carumonam：抗菌谱同氨曲南抗生素合理用药第40页（四）氧头孢烯类

拉氧头孢Kafamoxef：抗菌谱广，对G-菌活性强氟氧头孢Flomoxef：对需氧菌，厌氧菌都有作用抗生素合理用药第41页碳青霉烯类比较泰能Imipenem美平Meropenem抗菌性强但对绿脓、MRSE差有CNS副作用能够经过D2通道绿脓、MRSA感染时可用少有CNS副作用抗生素合理用药第42页各代头孢菌素适应症定位抗G+菌抗G－菌一代++++二代++三代+四代++

++++++++++抗生素合理用药第43页多肽类抗生素包含：万古霉素Vancomycin属杀菌剂。其作用于细菌细胞壁，抑制蛋白合成，亦有抑制DNA合成作用。替考拉宁去甲万古霉素Norvancomyein多粘菌素Polymyxins杆菌肽Bacitracin特点：抗菌谱窄，抗菌作用强，疗效确切但毒性突出，尤肾毒性抗生素合理用药第44页喹诺酮类抗生素是一类全合成抗菌药经过干扰拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋转酶，妨碍DNA合成OOFOHOCH3NNNH2N

抗生素合理用药第45页氟喹诺酮类：环丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星Ofloxacin左氧氟沙星Levofloxacin司帕沙星四代：莫西沙星（拜复乐）加替沙星：人工合成四代，可用于万古

无效MRSA。抗生素合理用药第46页氨基糖甙类抗生素机制：作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。抗菌作用：主要针对G－杆菌。链霉素结核庆大霉素卡那霉素大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌，妥布霉素志贺，枸橼酸杆菌丁胺卡那索替米星抗生素合理用药第47页大环内酯类抗生素作用：抑菌，杀菌作用潜在免疫调理机能（14元环），经过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。抗生素合理用药第48页14元环—红霉素，克拉霉素，罗红霉，地红霉素

15元环—阿齐霉素16元环—麦迪霉素，螺旋霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，米欧卡霉素抗生素合理用药第49页抗菌作用——主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药）

16元环普通对耐红霉素葡萄球菌仍有效。抗生素合理用药第50页大环内酯类抗生素新用途肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生抗生素合理用药第51页近年来出现多重耐药球菌耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林肠球菌（MRSE）耐万古肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）抗生素合理用药第52页治疗G+菌感染可选取药品1）主要抗G+阳性菌抗菌药

青霉素类：青霉素G，青霉素V氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星耐青霉素酶青霉素：苯唑西林，邻氯西林，

ß内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星，氨苄西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素，磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP）

二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐霉素，林可霉素类：林可霉素，克林霉素3）抗G+阳性厌氧菌药品糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁青霉素，大环内酯，克林霉素，2）广谱含有良好抗G+阳性菌作用抗菌药甲硝唑，替硝唑广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素（口头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素服），杆菌肽（口服）碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南4）抗放线菌药品

青霉素，大环内酯，克林霉素，抗生素合理用药第53页脂肽(daptomycin):已进入三期临床寡糖(ziracin)噻唑基肽(GE-zzfo)抗生素合理用药第54页对耐万古霉素金葡菌(VRSA)新对策开发了新药----

达托霉素(在研究中):穿刺C膜释放其内物质而杀死细菌

利萘唑烷:抑制VRSA生成

奎奴普汀/达福普汀:可杀死99%细菌

抗生素合理用药第55页G-菌耐药现实状况及抗生素选取抗生素合理用药第56页1.大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是产ESRLs主要菌株，产酶率在逐步增加对青霉素类，头孢，单环抗生素治疗效果均差

泰能敏感率在96-99%

头孢他啶居二位

特治星比哌拉西林好抗生素合理用药第57页2.阴沟肠杆菌高产头孢菌素酶，亦可产生质粒介导ESBLs酶

泰能对其最敏感

头孢吡肟（马斯平）居二，头孢他啶

特治星敏感率51%

舒普深为62%抗生素合理用药第58页3.非发酵G-杆菌包含：绿脓假单胞不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌

近年这些菌感染在上升，耐药率也在上升抗生素合理用药第59页绿脓假单胞菌敏感药品敏感率泰能头孢他啶阿卡米星特治星舒普深头孢吡肟75%79%83%81%73%71%抗生素合理用药第60页不动杆菌耐药