食品毒理学专题知识讲座

食品毒理学专题知识讲座食品毒理学专题知识讲座第1页

毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用结果。毒性作用出现性质和强度主要受三个方面影响：

毒物原因毒物与机体所处环境条件机体原因毒性作用食品毒理学专题知识讲座第2页第一节毒物原因化学结构理化特性不纯物含量毒物生物学活性毒物进入机体路径

食品毒理学专题知识讲座第3页一、化学结构（化学物构效关系）化合物化学结构化合物理化性质化合物化学活性化合物生物活性食品毒理学专题知识讲座第4页化学结构同系物碳原子数烃基分子饱和度卤素取代羟基酸基和酯基氨基构型毒性食品毒理学专题知识讲座第5页1、同系物碳原子数和结构影响

烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超出一定程度时(普通为7～9个碳原子)，水溶性过小，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性快速减低)。食品毒理学专题知识讲座第6页2、分子饱和度

碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷毒性<乙烯毒性<乙炔毒性。食品毒理学专题知识讲座第7页HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血机能例1抑制中枢神经，麻醉作用3、取代基影响甲苯不溶于水，但溶于乙醇和苯溶剂，中毒症状：以神经系统损害为主要表现全身性疾病。无特效治疗方法，可给葡萄糖醛酸或硫代硫酸钠以促进甲苯排泄食品毒理学专题知识讲座第8页HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血机能例2含有形成高铁血红蛋白作用

３、取代基影响苯胺毒性比较高，仅少许就能引发中毒。主要是经过皮肤、呼吸道和消化道进入人体，从而破坏血液造成溶血性贫血，损害肝脏引发中毒性肝炎，甚至造成各种癌症。食品毒理学专题知识讲座第9页３、取代基影响例3

烷烃类氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝毒作用增加；

取代愈多，毒性愈大，

CH3Cl

<

CH2Cl2

<CHCl3<

CCl4食品毒理学专题知识讲座第10页4、异构体和立体构型：

异构体生物活性有差异，六六六，常见有α、β、γ和δ异构体：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。带两个基团苯环化合物毒性是：对位>邻位>间位，分子对称>不对称。食品毒理学专题知识讲座第11页二、理化性质溶解度电离度和荷电性挥发性分散度脂/水分配系数食品毒理学专题知识讲座第12页1、溶解度①毒物在水中溶解度直接影响毒性大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。

②影响毒性作用部位：刺激性气体中在水中易溶解HF、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解NO2则可深入至肺泡，引发肺水肿。③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。食品毒理学专题知识讲座第13页2、分散度

粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度相关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道阻留相关。大于10μm颗粒在上呼吸道被阻，

5μm以下颗粒可达呼吸道深部，小于0.5μm颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1μm颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒大小可影响其进入呼吸道深度和溶解度，从而可影响毒性。食品毒理学专题知识讲座第14页3、挥发性

有些有机溶剂LD50值相同，即其绝对毒性相当，但因为其各自挥发度不一样，所以实际毒性能够相差较大。

苯与苯乙烯LC50值均为45mg／L，但苯很易挥发，而苯乙烯挥发度仅及苯1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。食品毒理学专题知识讲座第15页相对毒性

将物质挥发度预计在内毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反应化合物经呼吸道吸收危害程度。挥发性食品毒理学专题知识讲座第16页在体内微环境下，毒物电离度越低，非离子型百分比越高，越易吸收，毒作用越强；离子型百分比高，易溶于水，易随尿排出。4、电离度和荷电性食品毒理学专题知识讲座第17页5、脂/水分配系数脂/水分配系数脂溶性高，易吸收，不易被排泄，在机体半衰期长，毒性大；有机汞吸收营养上有机微量元素食品毒理学专题知识讲座第18页三、不纯物和化学物稳定性在生产环境中生产或使用化学物质常含有一定数量不纯物，其中有些不纯物毒性比原来化合物毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性正确评定。

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例:

除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，因为样本中夹杂有相当量四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T雌大鼠经口LD50400万分之一。所以，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T胚胎毒性是因为杂质所引发，而不是2,4,5-T本身所致。

不纯物和化学物稳定性(TCDD)(2,4,5-T)，食品毒理学专题知识讲座第20页四、毒物进入机体路径接触路径溶剂毒物浓度与溶积交叉接触食品毒理学专题知识讲座第21页１、接触路径试验动物接触外来化合物路径不一样，其首先抵达器官将有差异，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触路径不一样，其吸收速度、吸收率也不尽相同。静脉注射>腹腔注射>肌肉注射经口>经皮食品毒理学专题知识讲座第22页２、毒物浓度与溶积在剂量相等情况下，普通而言，浓溶液较稀溶液毒作用强。但也有例外原液毒性不强，稀释后肝毒作用增强食品毒理学专题知识讲座第23页３、交叉接触防止不一样路径交叉接触食品毒理学专题知识讲座第24页第二节环境原因气象条件季节、昼夜改变毒物联合作用食品毒理学专题知识讲座第25页一、气象条件１、温度

58种化合物在不一样环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50影响:55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；引发代谢增高毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引发体温下降毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。

食品毒理学专题知识讲座第26页一、气象条件2、气湿高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调整负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发降低，使皮肤角质层水合作用增加，深入增加经皮吸收化学物吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。食品毒理学专题知识讲座第27页二、季节或昼夜节律化学物毒性与其进入机体发挥作用时间相关。种属试剂给药时间毒作用表现小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠时间最长2:00Am

睡眠时间最短人

水杨酸8:00Am

排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm

排出速度快，体内停留时间短大鼠

苯巴比妥钠

春季

睡眠时间最长

秋季

睡眠时间最短食品毒理学专题知识讲座第28页三化学物联合作用（jointaction

）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生交互毒性作用。有五种类型：相加作用(additiveeffect)独立作用(independenteffect)协同作用(synergisticeffect)加强作用（potentiation）拮抗作用(antagonisticeffect)食品毒理学专题知识讲座第29页①相加作用(additiveeffect)

指各种化学物同时存在时毒效应为各化学物分别作用时毒效应总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与敌百虫作用特点：毒物结构上为同系物，毒作用靶器官相同分子结构相像、且组成上彼此相差一个或几个原子团，同系物必须符协议一通式。化学物联合作用食品毒理学专题知识讲座第30页化学物A效应B化学物B效应A靶器官相加作用食品毒理学专题知识讲座第31页化学物联合作用②独立作用(independenteffect)

因为不一样性质毒物有不一样作用部位、不一样靶子，而这些部位与靶子之间在功效关系上不亲密，因而出现各自不一样毒效应。食品毒理学专题知识讲座第32页化学物A效应B化学物B效应A靶B靶A独立作用食品毒理学专题知识讲座第33页化学物联合作用③协同作用(synergisticeffect)各种化学物同时存在时毒效应超出各单个化学物分别作用时毒物效应总和。食品毒理学专题知识讲座第34页化学物A效应B化学物B效应A靶器官化学物C效应C协同作用食品毒理学专题知识讲座第35页化学物联合作用④加强作用（potentiationeffect）指一个化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一个化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。食品毒理学专题知识讲座第36页化学物A化学物B效应B靶器官效应C加强作用食品毒理学专题知识讲座第37页化学物联合作用⑤拮抗作用(antagonisticeffect)各种化学物同时存在时毒效应低于各化合物分别作用时毒效应总和食品毒理学专题知识讲座第38页化学物A效应B化学物B效应A靶器官效应C拮抗作用食品毒理学专题知识讲座第39页联合作用机制因为当前认识水平和研究方法限制，当前对于联合作用机制了解尚不够充分，当前只有一些学说。食品毒理学专题知识讲座第40页第三节：机体原因代谢酶多态性种属和个体差异机体其它原因宿主健康情况(疾病、免疫状态)、生理情况(年纪、性别等)、营养情况、生活方式食品毒理学专题知识讲座第41页一、物种间遗传学差异：解剖、生理差异：

不一样物种、种属、品系动物解剖、生理、遗传学和代谢过程都有差异。

比如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠整年可发情；体细胞染色体数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。以人心脏每分钟输出量占总血量比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中去除半衰期小鼠较人短，相同剂量化学物对人体作用时间比小鼠长。这能够个别解释人比小鼠对毒物更敏感。

食品毒理学专题知识讲座第42页代谢差异：

包含量和质差异，是影响化学物毒性主要原因。

量差异意味着占优势代谢路径不一样，可造成毒性反应不一样。如小鼠每克肝脏细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低对氨基苯酚；代谢酶还存在质差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合同功酶，因而猫对苯酚毒性反应比其它能经过葡萄糖醛酸结合解毒动物敏感。

一、物种间遗传学差异：食品毒理学专题知识讲座第43页二、个体间遗传学差异：代谢酶多态性：Ⅰ相酶

1．氧化代谢酶(细胞色素P-450)2．酯酶

3.环氧水化酶(epoxidehydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽转移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)

酶多态性使代谢功效出现很大差异，所以影响对药品敏感性。食品毒理学专题知识讲座第44页

修复功效个体差异：

机体全部大分子在其损伤后都会出现对应修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出个别按原样合成一个新个别给予填补，使原有结构和功效得以恢复。这些过程是因为不一样功效酶参加。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功效出现显著个体差异。

二、个体间遗传学差异：食品毒理学专题知识讲座第45页三、其它原因

宿主健康情况(疾病、免疫状态)、生理情况(年纪、性别等)、营养情况、

生活方式食品毒理学专题知识讲座第46页三、其它原因(一)健康情况一些遗传缺点或遗传与毒作用敏感性相关系。

如:

着色性干皮病(XP)和先天性全血细胞降低症(FA)都是常染色体隐性遗传病，由DNA损伤修复缺点，上述疾病杂合子对紫外线、烷化剂或一些化学致癌物作用敏感性增高。食品毒理学专题知识讲座第47页三、其它原因(一)健康情况患有严重肝炎与肝硬化病人，可见肝内细胞P-450含量下降50％；患有急性化学性肝坏死病人血浆内苯巴比妥、安替比林半减期