生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座

生殖细胞中细胞凋亡硕士高级生化专题汇报生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第1页目录一、细胞凋亡概念三、雄性生殖细胞凋亡摘要二、细胞凋亡路径四、雌性生殖细胞凋亡摘要五、生殖细胞凋亡现象个案展示六、细胞凋亡中相关蛋白七、细胞凋亡机理八、凋亡诱导因子生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第2页一、细胞凋亡概念：生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第3页

细胞凋亡(Apoptosis)是一个由基因控制细胞自主性死亡方式,是一个主动、程序性、细胞固有生物学过程,又称细胞程序性死亡(PCD);是1972年由Kerr教授依据形态学特征首先提出[1]。细胞凋亡与组织器官发育,机体正常生理活动维持,一些疾病发生以及细胞恶变等过程均相关[2]概念:生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第4页二、细胞凋亡路径（一）、细胞凋亡两条主要路径1、死亡受体介导凋亡路径或外在路径(deathreceptor-mediatedpathway或extrinsicpathway)2、线粒体凋亡路径或内在路径(mitochondrialpathway或intrinsicpathway)。即使两条凋亡通路上游事件(up-streamactivation)不一样[2],不过它们最终都要激活共同凋亡效应物,即特异胱冬酶(caspase)。细胞凋亡受到严格调控,在正常细胞中胱冬酶处于非活化酶原状态,凋亡程序一旦开始,胱冬酶被活化,随即发生凋亡蛋白酶层叠级联反应,引发不可逆凋亡。（二）、细胞凋亡其它路径1、内质网介导细胞凋亡路径内质网介导细胞凋亡研究较多有两种机制,为非折叠蛋白反应(unfoldedproteinreaction,UPR)和钙离子起始信号(caiciumsignallng)生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第5页哺乳动物睾丸内精子发生是一个复杂而精细过程,这一过程需要许多精密调整机制在其中起调控作用,凋亡便是其中一个调整机制。正常精子发生过程中就存在自发生殖细胞凋亡。睾丸内生殖细胞凋亡可排除受到损伤或含有畸形染色体生殖细胞,以确保遗传信息准确传递;并可将生殖细胞数量控制在支持细胞能够承受范围内,以确保这些生殖细胞得到足够营养和支持。然而过分凋亡会造成生殖细胞数量降低,使生成精子数量降低,机体生育力下降。三、雄性生殖细胞凋亡——睾丸生精细胞凋亡影响原因生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第6页在正常精子发生及成熟过程中,广泛存在生精细胞凋亡现象,生精细胞凋亡对生精过程含有主要意义。机体经过凋亡来维持生精小管内环境中精子数量平衡,这对于维持成熟精子数量,确保精子正常发育和成熟,确保睾丸发挥正常生理机能是必需。但在实际中,生精细胞凋亡受许多内在和外在原因影响。在正常精子发生及成熟过程中,广泛存在生精细胞凋亡现象,生精细胞凋亡对生精过程含有主要意义。机体经过凋亡来维持生精小管内环境中精子数量平衡,这对于维持成熟精子数量,确保精子正常发育和成熟,确保睾丸发挥正常生理机能是必需。但在实际中,生精细胞凋亡受许多内在和外在原因影响。1激素影响（卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)）试验研究表明,激素改变与生殖细胞凋亡相关。睾丸内睾酮主要是由间质细胞合成份泌,所以间质细胞破坏或损伤时生精细胞凋亡增加,且凋亡发生与睾酮分泌有显著依赖性,

出现凋亡主要是粗线期、细线前期精母细胞。另有研究表明,睾酮对生精细胞凋亡调控作用还受到其它激素和物理性原因影响。FSH对生精细胞凋亡调控可能与支持细胞和睾酮相关,FSH可经过支持细胞调控生殖细胞凋亡,FSH被拮抗或其水平下降,都能使生殖细胞发生凋亡,睾酮可增强FSH对生精细胞调控作用。LH水平下降而引发睾酮下降时则凋亡显著,试验研究中发觉生殖细胞凋亡会随血清中睾酮水平下降而增加,生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第7页2基因调控生精细胞凋亡主要影响原因是基因调控。2.1P53P53是一个抑癌基因,与细胞生长、分化和死亡亲密相关,正常P53基因含有促进细胞凋亡作用,而突变型P53基因则抑制细胞凋亡。P53在睾丸中表示量很高,尤其是在分裂前细线期到粗线期精母细胞。有研究表明,缺乏P53表示生殖细胞不易凋亡,是因为缺乏P53粗线期精母细胞不能对减数分裂DNA重组中错误进行修复,细胞不能深入发展进行减数分裂而阻止了凋亡发生。已经有研究表明高温可经过P53路径诱导生精细胞凋亡,造成精子生成量降低。2.2Bcl-2Bcl-2为细胞内主要凋亡调整因子,Bcl-2存在于动物各种正常组织内,Bcl-2对凋亡含有抑制作用,它不能促进细胞增殖,但能延长细胞生命期限。哺乳动物细胞凋亡包括内在和外在2个路径,在内在路径中,线粒体依赖路径是热诱导小鼠生精细胞凋亡关键路径,而Bcl2家族蛋白包含Bax、Bcl2等在此路径中起着主要作用。2.3Fas/FasL系统Miura等研究发觉将小鼠睾丸和尾巴浸在43℃恒温水浴中15min后,生精细胞凋亡率显著增加,主要是由Fas/FasL系统介导。还有研究发觉含有支持细胞毒性物质是经过Fas/FasL诱发睾丸生殖细胞凋亡。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第8页2.4hsp基因族表示蛋白hsp是一组广泛存在于原核和真核生物中高度保守蛋白质,各类在小鼠等各种哺乳动物正常睾丸组织中有表示,作为生精细胞或体细胞细胞成份存在,而可经过cmyc、p53、Bcl2等基因抑制或促进细胞凋亡。有研究认为HSP70-2基因突变可使减数分裂后精子细胞缺失并造成不育。2.5C-myc基因在相关转基因大鼠研究中发觉,C-myc基因过分表示能够造成雄性大鼠不育,而高能微波照射后可引发大鼠生精细胞C-myc蛋白表示,表明C-myc可能是高能微波照射造成凋亡诱导原因。C-myc基因能够开启细胞增殖,抑制细胞分化,调整细胞周期及调控细胞凋亡,它表示既可引发细胞增殖,又可促进细胞凋亡,这两种应答以何种为主取决于一些关键因子存在是否。有学者在转基因大鼠研究中发觉,C-myc过分表示能够造成雄性大鼠不育。另外,CREM基因、线粒体相关基因、iNOS基因等都与细胞凋亡相关,肿瘤抑制基因Smad4与细胞凋亡亲密相关,Narula等发觉,Smad4在转基因小鼠中过表示会造成生殖细胞凋亡,精子发生停顿以及生精小管退化现象。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第9页3其它原因影响3.1理化原因一些化学原因可直接或间接影响生殖细胞凋亡。环磷酰胺、丝裂霉素C和长春新硷都是临床惯用抗癌药,他们均可引发大鼠和小鼠生精细胞凋亡。睾丸生精细胞凋亡对电离辐射敏感,很低剂量照射就可引发小鼠生精细胞凋亡增加。3.2光、热刺激在对仓鼠研究中发觉,睾丸细胞凋亡是因为暴露于短白天而引发睾丸退化,而光刺激睾丸生长又是与睾丸细胞凋亡快速停顿相联络,尽管光介导睾丸细胞增殖也可能发生,不过当前发觉睾丸退化及恢复过程中睾丸细胞凋亡起主要作用。4展望睾丸生精细胞凋亡已经引发了国内外学者广泛关注,当前相关睾丸生精细胞凋亡研究尚处于起步阶段。相关生殖细胞凋亡多数研究是建立在动物试验基础上,从细胞和分子水平说明动物和人睾丸生殖细胞凋亡及调控机制研究较少。伴随对生殖细胞凋亡深入研究,首先可为男性生育力降低提供更多治疗和对策,探讨男性避孕方法和机制,最终在细胞和分子水平为临床男性生殖健康提供理论依据。另首先,为制订环境毒物安全接触限量提供科学依据。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第10页四、雌性生殖细胞中细胞凋亡牛卵子发生过程中卵母细胞凋亡调控机理就雌性生殖系而言,细胞凋亡是其发育过程中一个主要组成部分。在母牛中,超出99.9%雌性生殖细胞都会在卵子发生不一样阶段发生凋亡。本文主要综述了牛卵子发生过程中卵母细胞凋亡现象、凋亡分子机理等,同时还探讨了卵母细胞凋亡路径。有资料表明细胞凋亡对于卵巢中生殖细胞降低、卵泡闭锁和黄体溶解都起着主要作用。1卵子发生过程中卵母细胞凋亡已经有许多试验证实[2],母牛卵母细胞在发生过程中大量死亡或丢失是属于细胞凋亡。当前认为,原始卵泡、初级卵泡和腔前卵泡闭锁主要是由卵细胞凋亡引发,而卵泡发育后期,除源于卵母细胞本身凋亡引发以外,也有因为包围卵母细胞颗粒细胞凋亡引发,如有腔卵泡及排卵前成熟卵泡闭锁即是由卵泡中颗粒细胞(granulosecells,GCs)凋亡引发,这是一个由内分泌激素控制凋亡过程。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第11页2卵母细胞凋亡分子机理当前人们对细胞凋亡分子机理已掌握得比较清楚,各种不一样调控蛋白,如caspases(凋亡酶)、Bcl-2家族、线粒体释放促凋亡因子和Apaf-21等是怎样决定细胞命运分子框架都已被研究得很透彻。在胚胎性腺中存在着死亡信号(TNF-2α、Fas配体等)和存活信号(LIF、kit配体等)。在这些信号作用下,凋亡主要经过caspases、Bcl-2等蛋白质家族相互作用来实现。另外,组织型纤溶酶激活因子(tPA)蛋白介导蛋白水解作用可能参加了卵母细胞本身瓦解和去除过程。在很多中途发生闭锁卵泡中,卵母细胞中tPA活性很高,而健康卵泡卵母细胞则tPA活性很低。tPA与颗粒细胞中表示抑制素α相互作用,可能对卵泡破裂、成熟卵子释放和未成熟卵子闭锁均起作用。3卵母细胞凋亡路径细胞凋亡受体内外各种原因影响,但各种原因诱导细胞凋亡是否,取决于细胞本身遗传特征。细胞类型不一样,其影响原因亦不相同。类型不一样,其影响原因亦不相同。当母牛卵母细胞不能从环境中得到足够存活因子时会造成细胞凋亡;当细胞减数分裂时发生配对错误或重组异常配子时,凋亡能除去有缺点配子,而保留能正常进行减数分裂配子,这是体内质量监督机制;在配子发生期间,细胞还经过“自我牺牲(利他性)”凋亡来实现卵母细胞发育和成熟。激素刺激也是发生卵母细胞凋亡根本原因,不一样激素经过不一样第二信使路径调整生殖细胞凋亡。凋亡诱导基因及凋亡抑制基因表示产物经过协同或拮抗作用维持一个动态平衡,控制卵母细胞凋亡。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第12页细胞凋亡开启是细胞在感受到对应信号刺激后胞内一系列控制开关开启或关闭,不一样外界原因开启凋亡方式不一样,所引发信号转导也不相同[5]。细胞凋亡路径主要有两条,一条是经过胞外信号激活细胞内凋亡酶(caspase);一条是经过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化caspase可将细胞内主要蛋白降解,引发细胞凋亡。3.1膜受体通路这是一条基本经过DD和FADD细胞凋亡调控路径。细胞表面与凋亡相关受体属于肿瘤坏死因子受体(TNFreceptor,TNFR)超家族,胞外有一个富含半胱氨酸结构域,胞浆区有一由同源氨基酸残基组成结构,有蛋白水解功效,称“死亡区域”(deathdomain,DD)。已知死亡受体有TNFR-1、Fas、DR3、DR4和DR55种。前3种受体对应配体为TNF、FasL和APO-3L,后两种均为APO-2L即TNF相关凋亡诱导配体(TNFrelatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)。在这些死亡受体中最经典是Fas和TNFRs。以Fas-FasL死亡通路为例,Fas是一个跨膜蛋白,含有三个富含半胱氨酸胞外区和一个DD胞内区,它与FasL结合能够开启凋亡信号转导引发细胞凋亡。FasL与Fas结合能够造成Fas胞内死亡域形成三聚体而活化,并引发与之结合FADD构象改变,使caspase-8前体集聚、断裂和激活,产生有活性caspase-8,从而激发一系列下游caspase级联反应,诱发细胞凋亡。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第13页3.2线粒体通路线粒体是细胞生命活动控制中心,它不但是细胞呼吸链和氧化磷酸化中心,而且是细胞凋亡调控中心。当Fas配体与Fas受体结合后,可激活caspase-8,引发Bcl-2家族中促凋亡组员Bid裂解,破坏线粒体,释放细胞色素C等各种凋亡发生因子。释放到细胞浆细胞色素C

在dATP存在条件下与凋亡激活因子1(apoptoticproteaseactivatingfactor1,Apaf-1)结合,使其形成多聚体,并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体,此时caspase-9被激活。被激活caspase-9能激活其它凋亡酶如caspase-3

等,引发凋亡酶级联反应,从而诱发细胞凋亡。另外,线粒体还释放凋亡诱导因子,如AIF等参加激活凋亡酶。可见,细胞凋亡小体相关组分存在于正常细胞不一样部位,促凋亡因子能诱导细胞色素C释放和凋亡小体形成。很显然,细胞色素C从线粒体释放调整是细胞凋亡分子机理研究关键问题[7]。当前普遍认为细胞色素是经过线粒体PT孔或Bcl-2家族组员形成线粒体跨膜通道释放到细胞质中。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第14页五、生殖细胞中细胞凋亡现象个案展示有研究表明[1]在精子发生过程中,机体经过生殖细胞凋亡来去除受到损伤或染色体畸形生精细胞,严格控制生精细胞与支持细胞最适数目比,确保正常数量和质量精子分化成熟。所以,生精细胞凋亡紊乱将有碍于精子发生,成为男性原发不育主要原因之一。本研究采取TUNEL及免疫组化技术检测男性原发不育患者生精细胞凋亡指数及凋亡相关基因Caspase-3表示,探讨Caspase-3对生精细胞凋亡调控机制。五-1、Caspase-3与生精细胞凋亡关系研究生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第15页细胞凋亡受促凋亡基因和抑凋亡基因双重调控,二者通过死亡受体路径或线粒体路径激活Caspase蛋白酶,并作用到下游酶切底物,进而产生一系列级联反应,最终造成细胞凋亡。在Caspase级联反应中,半胱氨酸蛋白酶Caspase-3是下游一个主要公共凋亡效应因子,在各种原因启发凋亡程序中起最终枢纽作用。有学者[5,6]在分析男性不育精液时,发觉精子数量降低与Caspase-3活性增加亲密相关,并认为Caspase-3参加生精上皮调控、精子分化和睾丸成熟。本研究经过对睾丸组织研究发觉,男性不育患者生精细胞Caspase-3阳性率显著高于正常对照组(P﹤0.01),深入证实并支持上述观点。结合Caspase-3在凋亡调控中作用地位,认为正确控制Caspase-3活性可确保正常数量精子发育成熟,并减轻男性原发不育中生精细胞数量过低异常表现。因为生精细胞凋亡也是精子正常发生过程中一个必不可少调整机制。所以,在机体发育成熟不一样阶段,选择恰当时机和适当程度是有效控制生精细胞凋亡关键,也是今后研究方向。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第16页五-2、丙烯酰胺致大鼠睾丸生殖细胞DNA损伤与P53蛋白表示

丙烯酰胺(acrylamide,AA)是一个高水溶性小分子有机物,可经皮快速吸收。当前,在工业加工中暴露于AA工人数以万计,分子生物学试验室科研人员也有潜在接触。最近又在各种食品中发觉丙烯酰胺存在[1]。研究表明AA在大、小鼠体内经过细胞色素P4502El(CYP2EI)代谢为环氧丙酰胺,经过这种高活性环氧化物而产生基因毒性[2]。p53蛋白在监控基因组完整性上是一个关键调整因子,参加各种细胞功效,可降低基因突变积累并具抑制细胞癌变能力。p53在DNA切除修复过程中起主要作用,它在核苷酸和碱基切除修复过程中起转录因子和修复复合物组分作用。表明p53蛋白在AA诱导下表示增多,参加细胞凋亡过程。合理解释是AA造成DNA损伤激活了p53表示,从而引导损伤细胞进入修复路径或凋亡。p53主要参加调控DNA复制和修复,另外p53蛋白是凋亡通路组成部分,可修复DNA加合物等各种DNA损伤,从而降低自发和化学物诱导DNA损伤[5]。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第17页五-3、哺乳动物颗粒细胞凋亡研究进展

动物卵巢上有许多原始卵泡,但只有少数卵泡能够发育成熟并排卵,大约99%卵泡发生闭锁(follicleatresia)。卵泡闭锁是卵泡从发育到排卵前所发生退化并最终被去除生理现象,主要经过细胞凋亡(apoptosis)而实现,它是由基因控制程序化死亡,对维持卵巢内环境稳定至关主要,其中颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁主要机制。在发育卵泡中,假如10%以上颗粒细胞发生凋亡,那么该卵泡注定发生闭锁[1]细胞凋亡是雌性生殖系发育过程中一个主要组成部分,在哺乳动物中,超出99%雌性生殖细胞都会在卵子发生不一样阶段发生凋亡。当前,在颗粒细胞凋亡过程中最少发觉5个配体受体系统:TNFa和TNF受体系统,Fas配体受体系统,TRAIL和TRAIL受体系统,APO23配体受体系统,PFG25配体受体系统,而且发觉颗粒细胞凋亡属于依赖于线粒体凋亡信号传导凋亡路径。颗粒细胞凋亡调整,同其它细胞凋亡现有相同之处,同时也含有其特有调控原因和调控模式。凋亡可由影响卵泡发育其它原因和信号传导机制来引发,也受旁分泌和自分泌及死亡基因和肿瘤基因之间相互影响,这些可能是决定颗粒细胞命运主要原因[4]。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第18页五-4、生殖细胞凋亡过程中外源性一氧化氮参加及其效应*一氧化氮是体内信息分子、效应分子和细胞毒性因子，它在细胞信息传递、细胞防御和损害过程中可经过不一样路径诱导众多细胞凋亡[1-4]。一氧化氮合酶广泛存在于睾丸、附睾、输精管、精囊腺等生殖系统中，其合成一氧化氮在生殖不一样阶段对生育进行调整，参加精子发生、成熟、获能及生殖细胞凋亡[5-8]。为探讨男性不育发病机制，本文以可释放自由基一氧化氮硝普钠作为一氧化氮供体观察其对大鼠睾丸生殖细胞凋亡作用，为男性不育诊疗治疗提供理论和试验依据。一氧化氮是含有生物学活性自由基，研究表明在哺乳动物生殖系统中广泛存在，对生殖细胞发生、成熟起主要作用，还可诱导生殖细胞凋亡[5，13，14]。一氧化氮诱导细胞凋亡毒性作用机制，可能在于其能和蛋白质巯基及铁硫蛋白相互反应或直接损伤细胞DNA[20]。使核内DNA断成片段，而浆内DNA未受破坏，这一过程是由受体介导第二信号所致。还有体内产生氧自由基能与一氧化氮快速反应，生成细胞毒性更大过氧化亚硝基自由基（ONOO-），ONOO-对生殖细胞含有损伤作用，从而造成睾丸生殖细胞发生紊乱，凋亡增加[13，21，22]，提醒一氧化氮或其代谢产物可引发睾丸生殖细胞凋亡增加，从而为男性不育诊治提供了新路径。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第19页五-K5、雌激素抗神经细胞凋亡相关因子雌激素是一个类固醇性激素，主要生理功效是促进女性生殖系统各个器官发育和维持女性第二性征。然而，越来越多研究发觉，雌激素还含有抗神经细胞凋亡作用。雌激素抗神经细胞凋亡与其作用于以下各种因子相关，如Bcl-2家族、Ca2+、胱天蛋白酶(caspase)家族，以及胰岛素样生长因子-驳取Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡相关基因研究中研究得最多一类蛋白质，是内源性凋亡路径关键性调控分子。在哺乳动物发觉Bcl-2家族组员共有15种[4]，依据家族组员结构及其在凋亡中作用被分成3个亚家族：(1)Bcl-2亚家族，含有抑凋亡作用，包含Bcl-2、Bclxl、Bcl-w、Mcl-1和A1；(2)Bax亚家族，含有促凋亡作用，包含Bax、Bak和Bok；(3)BH3亚家族，含有促凋亡作用，包含Bad、Bid、Bik、Blk、Hrk、BNIP3和BimL。大量研究发觉，雌激素能够促进抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl在中枢神经细胞内高表示，从而抑制由脑缺血以及b淀粉样蛋白(b-amloid，Ab)诱导神经细胞凋亡。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第20页五-K6、低氧对大鼠睾丸生殖细胞凋亡影响Bax和Bcl22在睾丸生殖细胞凋亡中含有主要作用[527]。以往研究发觉高原低氧引发精液中精子数量下降,睾丸内精子发生过程受到抑制[123]。这与精子在其发生过程中轻易受到低氧胁迫相关,是由睾丸生殖细胞高代谢与氧供距离相对较长特点所决定。另外,机体处于低氧状态时,往往优先保障心脑等主要器官,而睾丸血供却显著下降,从而加重了生殖细胞缺氧,使生殖细胞轻易受到损伤[11]。Bax和Bcl22是主要凋亡调控蛋白。Bax/Bcl22路径在精子发生过程中有主要调整作用。Bax是A型精原细胞在发育过程中正常死亡所必需,尤其是A2、A3和A4精原细胞。Bcl22经过与Bax结合而发挥抗凋亡作用。二者相对水平决定了细胞命运。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第21页五-K7、细胞凋亡因子survivin与男性不育症survivin是一个细胞凋亡抑制蛋白,它在细胞分裂时调控细胞凋亡,不但在人类肿瘤组织中普遍过分表示,而且表示于人类正常睾丸组织中。不停有研究显示survivin是精子发生过程中一个潜在分子标志物,它表示在生精障碍患者中有显著改变。

survivin经过干扰caspase活性来妨碍有丝分裂中细胞凋亡。caspase是一个半胱氨酸蛋白酶,在细胞凋亡分子机制中作为主要效应子执行凋亡。survivin能否与caspase直接连接还未得到明确证实。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第22页六、细胞凋亡相关蛋白

细胞凋亡是个体发育过程中由一系列蛋白调控细胞主动死亡过程。其中,bcl-2家族、caspase家族、p53蛋白、survivin蛋白都是主要凋亡调整因子,在细胞凋亡中相互联络,相互作用,从而调控细胞凋亡。caspase家族蛋白caspase是半胱氨酸基天冬氨酸-特异性蛋白酶(cystei-nylaspartatespecificproteinase)即半胱氨酸天冬氨酸酶缩写。它们是一组存在于胞浆中半胱氨酸蛋白酶,其共同特点是特异性断开天冬氨酸残基后肽键。到当前为止,在小鼠和人类中,已经发觉caspase家族最少有14个组员。细胞中合成caspase以无活性酶原状态存在,经活化后方能执行其功效。Bcl-2家族蛋白Bcl-2被认为是细胞凋亡蛋白家族中最主要调控蛋白,和Bcl-2,Bax,Bad,Bak等共同组成了Bcl-2蛋白家族,Bcl-2功效受其蛋白产物Bax和Bcl-xl蛋白调整。生殖细胞中的细胞凋亡专家讲座第23页3、p53蛋白肿瘤抑制蛋白p53在维持蛋白组完整性中起着主要作用。p53作为一个转录因子对DNA损伤做出反应,并诱导下游蛋白如p21,Mdm2和Bax表示,这些下游蛋白能够调整细胞周期和凋亡。正常p53在细胞里功效有各种,但当前研究最多有两种,一个是抑制细胞分裂,让其停留在细胞周期Gl期,另一个是使细胞凋亡,此两种功效与p53转录能力都有一定程度联络。p53介导凋亡机制可能是经过以下几点:1)在凋亡过程中线粒体膜失去完整性,接着细胞色素C释放入胞浆,引发caspase断裂激活。4、

survivin蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一,survivin是新