固体制剂ⅰ散剂颗粒剂

固体制剂ⅰ散剂颗粒剂固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第1页2023/4/25南京工业大学药学院李学明2本章要求1.了解散剂、颗粒剂制备方法，常见设备、质量标准、包装与贮存；掌握基础理论、常见术语及剂型特点。2.了解片剂特点、分类、质量要求、常见设备、包装材料与贮存等。3.掌握片剂常见辅料特点与应用；片剂制备工艺过程；包衣过程、种类、目标；片剂制备基础理论和常见术语。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第2页2023/4/25南京工业大学药学院李学明3第一节固体制剂概述常见固体制剂包含：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理单元操作经历相同；（3）药品在体内首先溶解后才能透过生物膜，被吸收入血。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第3页2023/4/25南京工业大学药学院李学明4一、固体剂型制备工艺流程图药品粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第4页2023/4/25南京工业大学药学院李学明5剂型与吸收关系能够分为药品从剂型中释放——溶解及药品经过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型原因为主，后一个原因以生理原因为主，二者是紧密相关。口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药品从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。二、固体制剂体内吸收路径固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第5页2023/4/25南京工业大学药学院李学明6药品若不从制剂中释放出来，或药品溶出速度极慢，则药品生物利用度就可能很差。若药品吸收不成问题，则药品溶出就成为限速过程。所以药品溶出度在一定程度上反应了药品吸收情况，可作为评价固体制剂质量方法。二、固体制剂体内吸收路径固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第6页2023/4/25南京工业大学药学院李学明7二、固体制剂体内吸收路径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不一样剂型在体内吸收路径固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第7页2023/4/25南京工业大学药学院李学明8溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂口服制剂吸收快慢次序：固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第8页2023/4/25南京工业大学药学院李学明9三、Noyes-Whitney方程药品溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：

dC/dt=KS(CS-C)K=D/Vδ式中：K为溶出速度常数；D为溶解药品扩散系数；δ为扩散层厚度；V为溶出介质量；S为溶解固体表面积；Cs为扩散层中药品浓度，相当于药品溶解度；C为t时间药品在溶液中浓度。

固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第9页2023/4/25南京工业大学药学院李学明10改进药品溶出速度办法：（1）增大药品溶出面积（如微粉化）（2）增大溶解速度常数（如加强搅拌，以降低药品扩散层厚度或提升药品扩散系数）（3）提升药品溶解度（提升温度，改变晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药品固体分散技术、药品包合技术等能够有效地提升药品溶解度或溶出表面积。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第10页2023/4/25南京工业大学药学院李学明11第二节散剂散剂（Powders）系指一个或数种药品均匀混合而制成粉末状制剂，可外用也可内服。其分类有以下三种方法：

①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；

②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；

③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第11页2023/4/25南京工业大学药学院李学明12①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，能够同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂含有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第12页2023/4/25南京工业大学药学院李学明13散剂制备物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检验→包装储存将物料加工成符合粉碎所要求粒度和干燥程度。（一）散剂制备工艺固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第13页2023/4/25南京工业大学药学院李学明14固体药品粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小颗粒或细粉操作。粉碎度或粉碎比（n）

n=D1/D2

D1粉碎前粒度

D2粉碎后粒度功效系数（workindex)：是将无穷大（D1=）粒子粉碎成D2=100μm时所需能量。功效系数小物料可碎性或可磨性很好，它是衡量粉碎操作效率最有效方法之一。（二）粉碎固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第14页2023/4/25南京工业大学药学院李学明15有利于提升难溶性药品溶出速度以及生物利用度；有利于各成份混合均匀；有利于提升固体药品在液体、半固体、气体中分散度；有利于从天然药品中提取有效成份等。（二）粉碎粉碎操作意义：固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第15页2023/4/25南京工业大学药学院李学明16粉碎过程中常见外力①冲击力(impact)；②压缩力(compression)③剪切力(cutting)；④弯曲力(bending)⑤研磨力(rubbing)固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第16页2023/4/25南京工业大学药学院李学明17(3)粉碎方式①闭塞粉碎与自由粉碎

闭塞粉碎是在粉碎过程中，已达粉碎要求粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎操作。能耗大，常见于小规模间歇操作。自由粉碎是在粉碎过程中，已达粉碎粒度要求粉末能及时排出而不影响粗粒继续粉碎操作。粉碎效率高，常见于连续操作。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第17页2023/4/25南京工业大学药学院李学明18②开路粉碎与循环粉碎

开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机同时又不停地把已粉碎细物料取出操作，即物料只经过一次粉碎机完成粉碎操作。操作简单，粒径分布广，适合于粗糙或粒度要求不高粉碎。循环粉碎是经粉碎机粉碎物料经过筛分设备使粗颗粒重新返回粉碎机重复粉碎操作。动力消耗相对低，粒径分布窄，适合于粒度要求比较高粉碎。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第18页2023/4/25南京工业大学药学院李学明19③干法粉碎和湿法粉碎

干法粉碎是物料处于干燥状态下进行粉碎操作。在药品生产中大多采取干法粉碎。湿法粉碎是药品加入适量水或其它液体进行研磨方法。④低温粉碎物料在低温时脆度增加、韧性与延伸性降低。⑤混合粉碎两种以上物料同时粉碎。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第19页2023/4/25南京工业大学药学院李学明20（1）研钵普通用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成圆筒内，装有直径不一样钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）恰好能从最高位置落下，使药品受到强烈撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。粉碎机固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第20页2023/4/25南京工业大学药学院李学明215、粉碎机球磨机(ballmill)

固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第21页2023/4/25南京工业大学药学院李学明22粉碎机（3）冲击式粉碎机（impactmill）对物料作用力以冲击力为主，适合用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，所以含有“万能粉碎机”之称。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第22页2023/4/25南京工业大学药学院李学明23(3)冲击式粉碎机(impactmill)固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第23页2023/4/25南京工业大学药学院李学明24（4）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药品颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。流体能够是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。因为粉碎过程中高压气流（170kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生显著冷却效应，能够抵消粉碎产生热量。粉碎机固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第24页2023/4/25南京工业大学药学院李学明25(4)流能磨(fluid-energymill,气流粉碎机)固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第25页2023/4/25南京工业大学药学院李学明26粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大个别医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨1~30中硬度物质各种粉碎机性能比较固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第26页2023/4/25南京工业大学药学院李学明27（三）筛分筛分法（sievingmethod)是借助筛网孔径大小将物料进行分离方法。筛分目标是为了取得较均匀粒子群药筛冲眼筛编织筛工业振动筛振荡筛固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第27页2023/4/25南京工业大学药学院李学明28筛分设备筛分用药筛分为模压筛和编织筛。前者系在金属板上冲出圆形筛孔而成，筛孔固定，适于高速运转粉碎机筛板及药丸筛选；后者用不锈钢丝、铜丝、铁丝或其它非金属丝编织而成，应用广泛，但筛孔易变形。我国对筛规格要求分为药典标准和工业标准。工业标准筛常见“目”数表示筛号，即以每英寸长度上筛孔数目表示，每英寸有100个孔筛号标为100目筛，能经过100目筛粉末称100目粉(约150μm)。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第28页2023/4/25南京工业大学药学院李学明293、筛分设备常见筛分设备有摇动筛和振荡筛。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第29页2023/4/25南京工业大学药学院李学明30（四）混合混合（mixing）将两种以上组分物质均匀混合操作统称为混合。混合操作以含量均匀一致为目标，是确保制剂产品质量主要办法之一。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第30页2023/4/25南京工业大学药学院李学明31混合度(degreeofmixing)混合度（degreeofmixing）是表示物料混合均匀程度指标。大小介于0~1之间。

式中，M为混合度；

0为两组分完全分离状态下标准偏差；∞为两组分完全混匀状态下标准偏差；t为两组分在混合时间t时标准偏差。完全分离状态M0=0；完全混匀状态M∞

=1。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第31页2023/4/25南京工业大学药学院李学明32混合机理(1)对流混合(convectivemixing)

固体粒子群在机械转动作用下产生较大位移时产生总体混合。(2)剪切混合(shearmixing)

因为粒子群内部力作用结果产生滑动面，破坏粒子群团聚状态而进行局部混合。(3)扩散混合(diffusivemixing)

因为粒子无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行局部混合。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第32页2023/4/25南京工业大学药学院李学明33混合机理对流混合剪切混合扩散混合三种混合方式在实际操作过程中并不是独立进行，而是相互联络。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第33页2023/4/25南京工业大学药学院李学明34混合影响原因物料粉体性质影响（粒径、粒子形态、密度）设备类型影响（混合机形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）操作条件影响（物料填充量、装料方式、混合比、混合机转动速度及混合时间等。）离析（segregation)是指可使已混合好物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反过程，妨碍良好混合。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第34页2023/4/25南京工业大学药学院李学明35均匀混合办法：①组分百分比：组分百分比相差过大时，应采取等量递加混正当（又称配研法）混合，即量小药品研细后，加入等体积其它药品细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。

②组分密度：

若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜混合时间。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第35页2023/4/25南京工业大学药学院李学明36均匀混合办法：③组分粘附性与带电性

普通应将量大或不易吸附药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电粉末常妨碍均匀混合，通常可加少许表面活性剂克服，也有些人用润滑剂作抗静电剂。④含液体或易吸湿性组分

如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常见吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以处理。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第36页2023/4/25南京工业大学药学院李学明37⑤形成低共熔混合物组分

将二种或二种以上药品按一定百分比混合时，在室温条件下，出现润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见可发生低共熔现象药品有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定百分比混合研磨时极易润湿、液化。此时尽可能防止形成低共熔物混合比。均匀混合办法：固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第37页2023/4/25南京工业大学药学院李学明385、混合方式与设备(1)混合方法试验室常见：搅拌、研磨、过筛等。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。(2)混合设备1)容器旋转型混合机

①水平圆筒型混合机②V型混合机③双锥型混合机固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第38页2023/4/25南京工业大学药学院李学明39固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第39页2023/4/25南京工业大学药学院李学明40小型V型混合机

固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第40页2023/4/25南京工业大学药学院李学明412)容器固定型混合机固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第41页2023/4/25南京工业大学药学院李学明42HZD系列自动提升料斗混合机

固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第42页2023/4/25南京工业大学药学院李学明43分剂量是将混合均匀物料，按剂量要求分装过程。常见方法：目测法、重量法、容量法。（五）分剂量固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第43页2023/4/25南京工业大学药学院李学明441）均匀度

取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应展现均匀色泽，无花纹、色斑。2）水分

取供试品照水分测定法测定，除另有要求外，不得超出9.0％。3）装量差异

单剂量、一日剂量包装散剂，装量差异程度应符合要求。另外，还应按《中国药典》附录中“微生物程度检验法”作卫生学检验，并应符合相关要求。散剂质量检验散剂装量差异限定要求固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第44页2023/4/25南京工业大学药学院李学明45装量差异检验法：

取散剂10包(瓶)，分别精密称定每包(瓶)重量后，每包(瓶)内容物重量与标示量比较，超出装量差异程度散剂，应不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出装量差异程度一倍。未定用量外散剂，或非单剂量大规格包装散剂不检验装量差异。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第45页2023/4/25南京工业大学药学院李学明464）吸湿性

当空气中水蒸气分压大于药品粉末本身产生饱和蒸气压时，固体药品粉末将吸附水分子，这种现象普通称为吸湿。散剂比表面积较大，有较大吸湿性和风化性，严重影响散剂质量以及用药安全性。所以，散剂吸湿特征及预防吸湿办法成为控制散剂质量主要内容。散剂质量检验固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第46页2023/4/25南京工业大学药学院李学明47临界相对湿度(CRH)药品这种吸湿特征可用吸湿平衡曲线来表示。水溶性药品在相对湿度较低环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。CRH是水溶性药品特征性参数，几个水溶性药品混合后，其吸湿性有以下特点：混合物CRH约等于各组分乘积，即

CRHAB=CRHA×CRHB

测定CRH有以下意义：（1）CRH可作为药品吸湿性指标。（2）控制生产、储备环境条件。（3）为选择防湿性辅料提供参考。非水溶性药品无特定CRH值，其混合物料吸湿量含有加和性。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第47页2023/4/25南京工业大学药学院李学明48四、倍散倍散是在小剂量毒剧药中添加一定量填充剂制成吸湿散，以利于下一步配制。吸湿倍数由剂量而定：剂量0.1~0.01g可配成10倍散（即9份吸湿剂与一份药品均匀混合散剂），0.01~0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配倍散时应采取逐层稀释法。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第48页2023/4/25南京工业大学药学院李学明49散剂举例冰硼散

【处方】

冰片

50g

硼砂

500g

朱砂

60g

玄明粉

500g固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第49页2023/4/25南京工业大学药学院李学明50

【制法】以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第50页2023/4/25南京工业大学药学院李学明51【注解】①朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%；②本品朱砂有色，易于观察混合均匀性。本品用乙醚提取，重量法测定，冰片含量不得少于3.5%；③本品具清热解毒、消肿止痛功效，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。吹散，每次少许，一日数次。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第51页2023/4/25南京工业大学药学院李学明52痱子粉【处方】

氧化锌

60g

硼酸

85g

麝香草酚

6g

薄荷脑6g

薄荷油6ml

樟脑6g水杨酸11g

升华硫40g

淀粉

100g

滑石粉加至1000g固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第52页2023/4/25南京工业大学药学院李学明53

【制法】①先将麝香草酚、薄荷脑、樟脑研磨形成低共熔混合物，与薄荷油混匀；②另将氧化锌、硼酸、水杨酸、升华硫、淀粉、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100-120目筛；③将此细粉置混合筒内（附有喷雾设备），喷入含有薄荷油上述低共熔物，混合、过筛、分装即得。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第53页2023/4/25南京工业大学药学院李学明54【应用】本品为外用散剂，含有吸湿、止痒、消炎作用，用于治疗痱子和汗疹。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第54页2023/4/25南京工业大学药学院李学明55第三节颗粒剂颗粒剂（Granules）是将药品与适宜辅料配合而制成颗粒状制剂。普通按其在水中溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂是能够直接吞服，也能够冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第55页2023/4/25南京工业大学药学院李学明56颗粒剂特点（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可依据需要制成色、香、味俱全颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂含有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须确保包衣均匀性；（4）各种颗粒混合时易发生离析现象，从而造成剂量不准确。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第56页2023/4/25南京工业大学药学院李学明57颗粒剂制备颗粒剂制备工艺与片剂制备工艺相同，但不需压成片子，而是将制得颗粒直接装入袋中。

①制软材

②制湿颗粒（流化制粒）

③湿颗粒干燥

④整粒与分级

⑤质量检验与分剂量固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第57页2023/4/25南京工业大学药学院李学明58①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。②粒度：除另有要求外，普通取单剂量包装颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能经过1号筛和能经过4号筛颗粒和粉末总和不得过8％。③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有要求外，不得超出2.0％。颗粒剂质量检验固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第58页2023/4/25南京工业大学药学院李学明59颗粒剂质量检验④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应马上产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。⑤装量差异：单剂量包装颗粒剂，其装量差异程度应符合下表要求。固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第59页2023/4/25南京工业大学药学院李学明60颗粒剂质量检验固体制剂ⅰ散剂颗粒剂第60页2023/4/25南京工业大学药学院李学明61四、颗粒剂举例抗感冒颗粒剂【处方】(万袋量)金银花33.4kg大青叶