牙周病和全身健康专家讲座

PeriodontalDisease&SystemicHealth牙周病和全身健康专家讲座第1页Isoralinfectionandinflammationariskfactorforsystemicconditions?经历了慢长旅程到了今天牙周病和全身健康专家讲座第2页古希腊,Hippocrates(400BC)曾统计两例关节疼病人在拔除口腔内患牙后痊愈。牙周病和全身健康专家讲座第3页历史从这而开始:1674年:AntonyvanLeeuwenhoek发觉细菌1876年：RobertKoch提出了疾病细菌感染理论1879年：WilloughbyD.Miller提出口腔感染是全身疾病病灶概念牙周病和全身健康专家讲座第4页WilloughbyD.Miller1880年出版了一本书：TheMicroorganismsofHumanMouth:theLocalandGeneralDiseasesWhichareCausedbyThem.1891年在DentalCosmos杂志发表文章：TheHumanMouthasaFocusofInfection.牙周病和全身健康专家讲座第5页病灶感染学说时代（1910-1952）1900年，Hunter在BritishMedicalJournal发表了OralSepsisasaCauseofDisease.1910年，Hunter在Lancet上发表了Theroleofsepsisandantisepsisinmedicine文章，标志着病灶感染学说时代开始。牙科医生和内科医生普遍接收了这一概念，大量牙被拔除。牙周病和全身健康专家讲座第6页病灶感染学说时代（1910-1952）1938年，Cecil和Angevine发觉200个风湿性关节炎病人在拔除全部牙后，没一个症状有改进，有三个病人还加重。1952年，JAMA一位编辑注意到，去除口腔感染病灶(拔牙)不一定能治疗或预防疾病,牙科和医科医生们应慎思口腔感染灶是全身系统性疾病病因这一概念。牙周病和全身健康专家讲座第7页当代概念1952-1989年，极少有些人对口腔感染与全身健康关系感兴趣。1989年，Mattila等在BrMedJ发表文章：因心脏病(急性心梗)到急诊室病人往往有口腔疾病，如龈炎、牙周炎、牙髓根尖周病等。再一次引发口腔医学界对口腔感染与全身健康关系兴趣。从此，相关研究不停出现。牙周病和全身健康专家讲座第8页心血管疾病cardiovasculardiseases糖尿病diabetes早产低体重儿prematurelowbirthweightinfants 呼吸系统疾病respiratorydisorders消化道疾病digestivedisorders其它others牙周病对全身健康影响牙周病和全身健康专家讲座第9页一、牙周病与心血管疾病牙周病和全身健康专家讲座第10页要确定病因关系标准:关联强度(strenghofassociation)剂量-反应关系(dose-responserelationship)时间次序(timesequence)一致性(consistency)特异性(specificity)生物学合理性(biologicalplausibility)独立于混杂原因(independenceofconfoundingfactors)牙周病和全身健康专家讲座第11页关联强度(strenghofassociation)统计学上有强关联度,则由小误差、偶然原因等造成结果可能性小，但没有统计学上有强关联度不等于不存在因果关系。牙周病和全身健康专家讲座第12页关联强度(strenghofassociation)心血管与牙周病关系meta分析：Meurman等（）：牙周病患者患CVD增加了20%（95%CI1.08-1.32)，脑卒中风险率更高，从2.85(95%CI1.78-4.56)到1.74(95%CI1.08-2.81)不等。Vettore和Khader等（）：牙周病患者患CVD相对风险分别为1.19(95%CI1.08-1.32)到1.15(95%CI1.06-1.25)。牙周病和全身健康专家讲座第13页关联强度(strenghofassociation)Destefano对9760名个体牙周情况与CHD关系作了为期14年随访调查，结果表明牙周炎患者发生CHD机率比对照组高25%。50岁以下男性牙周炎患者或无牙者CHD发病率高出对照组72%。Beck等对1147位21-80岁男性进行了牙槽骨吸收与CHD关系，在调整了年纪和已确定CHD风险原因后，发觉牙槽骨吸收与CHD、致死性CHD和脑卒中OR值分别是1.5(95%CI1.0-2.1)，1.9(95%CI1.1-3.4)和1.5(95%CI1.5-5.6)。牙周病和全身健康专家讲座第14页剂量-反应关系

(dose-responserelationship)Beck等人（）对6017位52-75岁牙周情况与临床CHD和亚临床动脉粥样硬化（经过B超测定颈动脉内膜中层厚度IMT）关系进行分析：附着丧失多(10%位点牙周附着丧失3mm）且失牙多人与附着丧失少且失牙少相比，CHD发病率更高。在调整年纪、性别、糖尿病、高血脂、高血压和吸烟等共同变量后，重度牙周炎与颈动脉壁增厚间存在显著相关。牙周病和全身健康专家讲座第15页剂量-反应关系

(dose-responserelationship)Desvarieux等（）：在203位54-94岁CHD者，牙周骨丧失程度与颈动脉斑块厚度存在显著剂量-反应关系。Desvarieux等（）：搜集了1056人龈下菌斑，用DNA技术检测菌斑中11种牙周细菌，在调整CVD风险原因后，牙周细菌负荷与颈动脉IMT显著相关。牙周病和全身健康专家讲座第16页时间次序(timesequence)结果应出现在暴露病因之后,这就需要纵向前瞻性研究。当前有10个纵向研究（3个研究牙周病与CHD、2个研究牙周病与PAD、5个研究牙周病与中风），牙周病暴露在CVD前。牙周病和CVD都是慢性病，早期症状不显著，要确定谁先谁后有时也难。牙周病和全身健康专家讲座第17页一致性(consistency)要求多数研究结果是相同。牙周病与CHD：研究结果是不一致，需更多研究。牙周病与中风：研究结果有很好一致性。牙周病与PAD：一致性好，但研究少，需更多研究。牙周病和全身健康专家讲座第18页不一致性存在原因牙周病变程度定量不一致。CVD结果定量不一致。混杂原因存在。牙周病和全身健康专家讲座第19页生物学合理性(biologicalplausibility)有四种特异通路来解释牙周感染与CVD关系：细菌对血小板直接作用；本身免疫反应；细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌；致炎介质内分泌样作用。牙周病和全身健康专家讲座第20页细菌对血小板直接作用牙龈卟啉单胞菌和血链球菌表示一个胶原样血小板凝集相关蛋白（PAAP）毒力因子，在体内和体外都能诱到血小板凝集。牙周病和全身健康专家讲座第21页本身免疫反应存在抗牙周致病菌和抗人热休克蛋白交叉反应抗体，所以本身免疫机制可能发挥作用。牙周病和全身健康专家讲座第22页细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌牙龈卟啉单胞菌能够经过菌毛侵袭大动脉和心脏内皮细胞。在体外把牙龈卟啉单胞菌和LDL与巨噬细胞共同孵育，巨噬细胞能够把细菌摄入细胞内并转化为泡沫细胞。牙周病和全身健康专家讲座第23页致炎介质内分泌样作用全身致炎性介质上调，在血管组织中发挥内分泌样作用。牙周病患者体内CRP和纤维蛋白原水平升高。牙周病和全身健康专家讲座第24页牙周病和全身健康专家讲座第25页独立于混杂原因

(independenceofconfoundingfactors)牙周病和CVD间存在许多共同危险因子,如年纪、吸烟、精神担心、遗传易感性等，研究牙周病和CVD关系，一定要排除共同危险因子，不然结果就没有意义。要排除共同危险因子，在研究设计中一要随机二要有足够大样本。牙周病和全身健康专家讲座第26页牙周病和心脏病因果关系证据强度暴露 牙周病心血管病 CHDPAD缺血性中风

关联强度++++量-效关系++++时间次序+++一致性-+++生物学合理性++++++独立于混杂原因+++++

整体意见支持支持高度支持牙周病和全身健康专家讲座第27页BrushYourTeeth,orDeath!牙周病和全身健康专家讲座第28页二、牙周病与糖尿病牙周病和全身健康专家讲座第29页糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没取得治疗:细菌进入血液，凝集血小板，可能会增加很多系统性疾病风险，如CVD，CVD是糖尿病患者头号杀手。牙周致病菌内毒素进入血液，造成毒血症。局部产生炎症介质进入血液，造成IL-6，IL-1，TNF-α和PGs水平普遍升高。造成糖尿病患者胰岛素抵抗、更难于获糖尿病代谢控制。牙周病和全身健康专家讲座第30页糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没取得治疗:由牙周炎造成慢性炎症会造成全身炎症标识物CRP水平升高，CRP和胆固醇水平是主要CVD风险评定指标。NHANE中3873人研究显示：无糖尿病、高水平CRP患CVDOR1.99有糖尿病、低水平CRP患CVDOR3.21有糖尿病、中水平CRP患CVDOR6.01有糖尿病、高水平CRP患CVDOR7.73牙周病和全身健康专家讲座第31页慢性炎症与胰岛素抵抗CRP水平与胰岛素敏感性之间存在很强独立相关性，CRP水平高与胰岛素抵抗程度高是相关。对1047位无糖尿病者5年纵向观察发觉，血清CRP水平和其它炎症标志与2型糖尿病发生显著相关，慢性炎症已成为2型糖尿病新风险原因。牙周炎作为慢性炎症性疾病，如不治疗会增加机体患2型糖尿病风险。牙周病和全身健康专家讲座第32页一个重度牙周炎患者28个牙，平均每个牙5-6mm牙周袋,与细菌接触牙周袋总面积约72cm2。牙周病和全身健康专家讲座第33页三、牙周病与妊娠不良结局牙周病和全身健康专家讲座第34页牙周病与妊娠不良结局Offenbacher等(1996)对生育期女性进行母体牙周感染与早儿童体重不足(PLBW)关系调查，结果表明PLBW者母体牙周情况显著差于对照组。该调查中18.2%PLBW由牙周病引发，牙周病患者发生早产和PLBW危险率是对照组7.5倍，大于吸烟、饮酒对PLBW影响，提醒牙周病这一以前还未认识到危险原因对PLBW含有主要临床意义。牙周病和全身健康专家讲座第35页早产(PretermBirth,PTB)WHO定议：任何早于３７周妊娠生产为早产，其中早于３２周为严重早产,早于２８周为极度早产。牙周病和全身健康专家讲座第36页早产低体重儿

(PretermLowBirthWeight,PLBW)早产往往伴随低体重儿。WHO定议：出生体重＜2500g为低体重儿，＜1500g为严重低体重儿，＜1000g为极度低体重儿。牙周病和全身健康专家讲座第37页早产发生率早产在西方国家:11%(Goldenberg&Rouse,1998)早产在亚洲:15%(Williams,etal,)早产在中国:4%-8%牙周病和全身健康专家讲座第38页早产低体重儿

(PretermLowBirthWeight,PLBW)PLBW是新生儿死亡主要原因．1995-某院新生儿死亡原因分析（中国医院统计，，12（3）：285）显示，早产和低出生体重占新生儿死亡原因第一位（22.15%）.PLBW婴儿即使生存下来也易发各种疾病（如哮喘、呼吸道感染等）.牙周病和全身健康专家讲座第39页早产高危原因包含早产史晚期流产史年纪<18岁或>40岁患有躯体疾病和妊娠并发症体重过轻(体重指数≤18kg/m2)无产前保健，经济情况差吸毒或酗酒者孕期长久站立，尤其是每七天站立超出40h有生殖道感染多胎妊娠生殖系统发育畸形。牙周病和全身健康专家讲座第40页PTB,PLBW危险因子与PTB,PLBW相关危险因子很多：个体、环境、基因等。母体感染是早产一个主要危险因子。感染造成早产占早产40%，80%30周前早产是由感染造成，与早产相关感染包含全身感染与宫内感染。牙周病和全身健康专家讲座第41页感染诱发早产机制细菌入侵到绒毛膜蜕膜间隙，细菌释放内毒素和外毒素激活蜕膜细胞，产生各种细胞因子，如IL-1,IL-6,TNF-等，进而激活前列腺素合成系统，合成和释放前列腺素，引发子宫收缩．牙周病和全身健康专家讲座第42页牙周病与妊娠不良结局Offenbacher等(1996):第一次报道了母体牙周健康情况与早儿低体重儿(PLBW)关系。孕妇如有60个部位CAL3mm，与牙周健康孕妇比，发生PLBW危险性是7.5-7.9倍.至今有不少相关研究．牙周病和全身健康专家讲座第43页PeriodontalDiseasesandtheRiskofPretermBirthandLowBirthWeight:Ameta-Analysis

KhaderYS,Ta’aniQ.JPeriodontol;76(10):161-165数据起源：２个病例对照(case-control)研究和３个前瞻性对列(prospectivecohort)研究结果：与牙周健康孕妇比，牙周病孕妇有PTB危险是4.28(2.62-6.99);PLBW危险是5.28(2.21-12.62).结论：孕妇有牙周病会显著增加发生PTB或PLBW危险．牙周病和全身健康专家讲座第44页在牙周炎病变过程中,局部组织产生各种炎症介质如PGE2,IL-1,TNF-、MMPs等.在牙周炎病变过程中,细菌及其毒素进入血液.牙周病和全身健康专家讲座第45页牙周病对妊娠不良影响可能机理母体感染干扰了妊娠自动调整细胞因子和激素，异常增高TNF-α和PGE2造成早产或PLBW。牙周病患者牙周膜内含有大量PGE2，TNF-α，这些炎性介质进入血流发挥胚胎毒性作用。A.a,P.g等能强有力地刺激外周血单核细胞生成TNF-α，PGE2等，LPS同时还刺激羊毛膜、滋养层细胞合成PGE2，TNF-α。牙周病和全身健康专家讲座第46页牙周病对妊娠不良影响可能机理TNF-α对胚胎不良影响，现认为有以下作用：TNF-α作用于子宫合成过高PGE2，TNF-α能使肿瘤缺血性坏死，胎盘作为外源性新生物也可发生类似反应，TNF-α对子宫内膜和蜕膜血管有直接毒性作用，并经过妨碍脂类吸收利用造成胎儿生长迟缓。牙周病和全身健康专家讲座第47页牙周病对妊娠不良影响可能机理菌血症，从羊膜完整早产患者羊膜液内分离出具核酸杆菌(F.n)，该菌是口内常见菌而非生殖道优势菌。F.n可能经过牙周病造成菌血症抵达子宫。相同遗传易感性，个体对牙周病和妊娠不良结局敏感性均上升。牙周病和全身健康专家讲座第48页动物模型研究:在怀孕大鼠背部皮下接种P.gingivalis或C.rectus造成生产幼鼠体重显著下降，且呈剂量依赖性，即使接种灭活P.gingivalis或C.rectus也产生一样结果．激发机体产生细胞因子和前列腺素，造成血液和羊水中细胞因子和前列腺素水平升高是引发幼鼠体重显著下降原因．CollinsJG,etal.InfectImmun1994;62:4356.YeoA,etal.JPeriodontol;76:551.牙周病和全身健康专家讲座第49页牙周治疗干预效果Mitchell-Lewisetal():牙周病孕妇定时接收洁治较未取得定时洁治，其PTB或PLBW发生率显著降低(13.5%vs18.9%)．Lopezetal():牙周病孕妇在孕期２８周前给予SRP和每个月定时口腔护理，重度病人还给予了AMX+MTD，其PTB发生率较未治疗组显著降低(1.10%vs6.38%)．牙周病和全身健康专家讲座第50页四、牙周病和肺部感染牙周病和全身健康专家讲座第51页牙周病和肺部感染Christensen等(1990)报道1例患者牙痛3周后出现咳嗽，诊疗为败血性肺栓塞。患者有轻度牙周炎，无败血性肺栓塞常见病因。脓液分离出中间型链球菌(S.imtermedius)，提醒本病由牙周感染所致。Morris等(1994)报道一例由A.a和衣氏放线菌(A.i)混合感染引发坏死性肺炎。肺组织活检培养物为A.a和A.i，提醒感染源是牙周病。牙周病和全身健康专家讲座第52页牙周病和肺部感染肺部感染可来自吸入咽部分泌物、肺外感染经血源性路径扩散至肺部路径，其中吸入路径最为常见。潜在呼吸道病原菌包含肠杆菌和假单胞菌等。近年来关于该菌在牙周病患者菌斑中定植报道不停出现。在难治性牙周炎和成人牙周炎调查中发觉分别有10%和14%以上个体龈下菌群培养物中有肠杆菌和假单胞菌。牙周病和全身健康专家讲座第53页口腔微生物菌群可能造成肺部感染牙周病和全身健康专家讲座第54页呼吸道致病菌轻易在生物膜上定植，然后细菌被吸入而进入下呼吸道，增加感染机会，气管插管会促进致病菌吸入。牙周病和全身健康专家讲座第55页口腔细菌在呼吸道感染中可能作用口腔致病菌吸入肺部引发感染。唾液中牙周细菌产生酶改变呼吸道粘膜表面特征，促进呼吸道致病菌粘附和定植。唾液中牙周细菌产生酶破坏了呼吸道致病菌表面唾液膜。牙周炎症产生细胞因子可能改变呼吸道上皮，使其易受呼吸道致病菌感