抗真菌药物研究进展与临床合理用药

抗真菌药物研究进展与临床合理用药抗真菌药物研究进展与临床合理用药第1页当前,处于药品安全问题凸现期药品安全性>有效性

亮菌甲素事件:工业用二甘醇替换丙二醇,欧洲20世纪70年代发生过“欣佛”事件:克林霉素,未按照产品要求工艺环磷酰胺,阿糖胞苷:上海华联药厂中药注射剂:过敏反应“中药当代化”加替沙星:撤市,施贵宝企业抗真菌药物研究进展与临床合理用药第2页

研究现实状况1Tab.1新抗生素上市数量-------------------------------------------------------------

年代40～5060708090后累计-------------------------------------------------------------产品总数47565230266217新化合物4228631080结构修饰物5284627256137-------------------------------------------------------------

新天然化合物发觉显著降低抗真菌药物研究进展与临床合理用药第3页

研究现实状况2天然抗生素新组分发觉降低,对其化学结构修饰作为探索新药路径.-年间,新上市6种抗生素均为对原有抗生素化学结构修饰后品种抗真菌药物研究进展与临床合理用药第4页Tab.2-上市抗生素-------------------------------------------------------------------------通用名首先上市国家说明------------------------------------------------------------------------泰利霉素(telithromycin)法国酮内酯(由红霉素修饰)比阿培南(biapenem)日本碳青霉烯(硫霉素衍生物)厄他培南(ertapenem)美国碳青霉烯(硫霉素衍生物)达托霉素(datomycin)美国脂肽类(A-2197c修饰)卡泊芬净(caspofungin)美国脂肽类(由PneumocandininB0修饰米卡芬净micafungin日本脂肽类(由PneumocandininA0修饰)-----------------------------------------------------------------------------抗真菌药物研究进展与临床合理用药第5页真菌感染情况真菌感染原因抗真菌药品抗真菌药物研究进展与临床合理用药第6页

真菌分类：(造成人类发病)

共12万种，与人类疾病相关有270种。依据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。

（毒力低，对正常人群不致病，诱发原因存在——人体内、外界真菌可引发感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占主要地位抗真菌药物研究进展与临床合理用药第7页真菌感染情况北京某医院总结1981年12月至年11月20年院内取得性真菌感染共149例，发觉深部真菌感染发病率有逐年上升趋势，前10年共46例，而近5年发觉了75例各种深部真菌感染，包含13例AIDS并真菌感染。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第8页北京院内感染调查发觉主要致病菌有：念珠菌属

(15.78%)、假单胞菌属(13.15%)、肠球菌(11.84%)、革兰阴性杆菌(46.03%)、革兰阳性球菌(23.68%)；院内感染总死亡率为14.29%。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第9页

我院真菌检出情况年6月-年6月,共检出真菌187株,阳性率为3.0%。其中白色念珠菌126株,占67.37%,热带念珠菌39株,占21.05%,其它22株,11.58%.在阳性标本中,73.16%为痰标本,15%为尿标本,血标本为3.2%。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第10页

真菌感染特点：两高两低一快

高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染第四位

高死亡率:

念珠菌感染病死率—40%（55%-70%）

低临床诊疗率:约有高达85%播散性念珠菌病患者无法取得及时和正确诊疗

低试验室诊疗率:约有高达50%播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊疗出来

真菌感染病情进展快速__改变快抗真菌药物研究进展与临床合理用药第11页

深部真菌感染发病率上升原因1广谱抗生素广泛应用，造成体内微生态失衡，内源性真菌繁殖而致病。2免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂应用，使真菌机会性感染也随之增加。肿瘤化疗造成中性粒细胞降低甚至缺乏是真菌感染高危原因。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第12页4导管插管5介入治疗6HIV/AIDS流行，机会性真菌感染增加。

AIDS患者约85—90%有念珠菌感染。7多年来新检测诊疗真菌感染设备和技术，使真菌检出率也有所增加。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第13页侵袭性念珠菌感染危险原因使用3种抗生素广谱抗生素使用4d

入住ICU4d

机械通气>48小时

APACHE*II评分>10

腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死*APACHE=AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluation.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第14页侵袭性念珠菌感染危险原因粒细胞降低免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用糖尿病念珠菌定植2处念珠菌尿(>105/ml)抗真菌药物研究进展与临床合理用药第15页

抗真菌药品抗生素类氮唑类烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类棘白菌素类__1,3-β葡聚糖合成酶抑制剂吗啉类__麦角甾醇生物合成抑制剂氟胞嘧啶类__干扰核酸合成柠檬醛类__抑制线粒体ATP合成酶抗真菌药物研究进展与临床合理用药第16页

抗生素类灰黄霉素;两性霉素B,克念菌素;制霉菌素抗真菌药物研究进展与临床合理用药第17页

两性霉素B属于多烯大环内酯类抗生素是从链霉菌属培养液中提取出来天然化合物,含有广谱抗真菌活性.作用机制:作用于麦角甾醇引发细菌细胞膜合成受阻,发挥杀菌.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第18页抗菌谱广,作用强,对于免疫缺点和严重粒细胞缺乏患者应用许多危重深部真菌感染首选药品含有显著神经,血液,肝,肾毒性.三种两性霉素B脂质体,可快速被网状内皮系统摄取,降低与蛋白质结合,改变药品体内过程和毒理学特征,毒性降低.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第19页

两性霉素B脂质体(AMBL)

我院临床应用此剂型,50mg/支胆固醇硫酸钠/三甲胺/EDTA-2Na/单水乳糖2两性霉素B脂质体复合物(ABLC)

两性霉素B胆固醇复合体(ABCD),

胶样分散体与胆固醇硫酸酯等量混合包裹.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第20页

制霉菌素脂质体广谱抗真菌作用,皮肤黏膜给药不吸收,口服几乎全部由粪便排出,对深部真菌无效,注射给药肾毒性大,正在研制制霉菌素脂质体,已进入注册阶段抗真菌药物研究进展与临床合理用药第21页

氮唑类咪唑类:一代___克霉唑;咪康唑(全身)

二代___酮康唑

三唑类:三代__氟康唑;伊曲康唑;伏立康唑抗真菌药物研究进展与临床合理用药第22页

咪唑类1、咪康唑(达克宁)抗菌活性较低,口服及注射剂型,软膏及阴道栓剂。2、酮康唑因为不良反应严重,可造成严重肝损害,外用剂型抗真菌药物研究进展与临床合理用药第23页

三唑类抗真菌药品 氟康唑类氟康唑 伏立康唑

雷伏康唑

伊曲康唑类 伊曲康唑 泊沙康唑抗真菌药物研究进展与临床合理用药第24页三氮唑类基础化学结构中心碳（3位侧链）抗真菌药物研究进展与临床合理用药第25页1、氟康唑类（3位侧链）抗真菌药物研究进展与临床合理用药第26页（三唑环）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）抗真菌药物研究进展与临床合理用药第27页2、伊曲康唑类

抗真菌药物研究进展与临床合理用药第28页抗真菌药物研究进展与临床合理用药第29页

三氮唑类抗真菌药高度选择性抑制真菌细胞色素P450,造成真菌细胞损失正常甾醇,而14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积,发挥抑菌作用。药理作用___作用机制AAAA抗真菌药物研究进展与临床合理用药第30页

羊毛甾醇C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成关键步骤，需要专一氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶

药理作用____作用机制抗真菌药物研究进展与临床合理用药第31页

经过抑制CyP450-14DM阻止甾醇合成,使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，造成细胞内容物渗出和细胞膜改变。

药理作用___作用机制抗真菌药物研究进展与临床合理用药第32页CyP450-14DM抗真菌药物研究进展与临床合理用药第33页

氟康唑药代动力学特点1、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改进口服时生物利用度，空腹口服时生物利用度可到达90％以上，并较少受食物影响。2、分布广泛亲脂性与亲水性得到相正确平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，尤其是在脑脊液中能到达血浓度60～80％。3、代谢：提升其在体内化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：主要以原形经肾排泄约80％。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第34页

氟康唑半衰期与给药方案§平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，

t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。§3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，

4～5d相当于3.25~4t1/2。§每日给药一次，其t1/2=30h到达稳态后

Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0§给予负荷量则第一天即可到达稳态水平。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第35页

伏立康唑注射剂作用特点注射剂是以二丁醚硫β－环糊精（SβED)为赋形剂粉针剂。环糊精作为伏立康唑增溶剂，前者含有圆柱状结构，能够在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部多羟基与极性水分子亲和力强，从而增溶。但β－环糊精由肾脏排泄,增加肾脏负担.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第36页

伏立康唑对念珠菌敏感性

年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位体液中分离念珠菌研究资料(ARTEMIS研究)显示白色念珠菌(907/916;99%)光滑念珠菌(n=235)

光滑念珠菌(218/235;93%)近平滑念珠菌(198/198;100%)热带念珠菌(150/150;100%)克柔念珠菌(43/43;100%)葡萄牙念珠菌(24/24;100%)Vori浓度<1g/mL时抑制菌株数百分比(%)020406080100抗真菌药物研究进展与临床合理用药第37页Vori不良反应及注意点：约10%有发烧，头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹泻、外周水肿、皮疹、视觉障碍和转氨酶升高。影响CYP450酶(CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19)，所以本品与环孢素、他克莫司、泼尼松、苯妥英钠、奥美拉唑，华法林和喹诺酮类药品有相互作用。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第38页

伊曲康唑Itraconazole

对曲霉菌作用增强，其它与氟康唑相同。因为口服伊曲康唑胶囊吸收差(生物利用度35％)

。新近研制伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，含伊曲康唑10mg/ml，生物利用度可提升至55％。空腹服用较胶囊制剂吸收快，血浓度高。

胶囊和口服液生物利用度不等效,不能相互替换使用在胃酸降低或缺乏患者中口服生物利用度可显著降低抗真菌药物研究进展与临床合理用药第39页年FDA汇报中指出1：使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包含死亡伊曲康唑可造成患者发生充血性心力衰竭(CHF)抗真菌药物研究进展与临床合理用药第40页来自美国FDA汇报发生严重肝衰竭24例,其中死亡11例。在这24例病人中超出半数患者用于治疗皮肤真菌或手指甲癣感染。发生CHF患者总数58例，其中死亡13例。有45%患者用于治疗手指甲癣真菌感染。AmJHealthSystPharm.Jun15;58(12):1076.抗真菌药物研究进展与临床合理用药第41页氟康唑:作用于CYP4503A4,伏立康唑:作用于CYP4503A4,

CYP4502C9,

CYP4502C19伊曲康唑:作用于CYP4503A4抗真菌药物研究进展与临床合理用药第42页

棘白菌素类__β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂新型由天然微生物中提取出脂肽类抗真菌药品临床卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抗真菌药物研究进展与临床合理用药第43页

作用机制葡萄糖多聚物β-1,3-D-葡聚糖是许多真菌细胞壁主要成份,功效为保持细胞壁结构完整,使药品不能渗透,β-1,3-D-葡聚糖合成酶催化真菌细胞壁中多聚葡聚糖合成。棘白菌素类经过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶,使细胞生长周期停滞,细胞壁完整性被破坏,胞内渗透压不稳,造成细胞溶解。

抗真菌药物研究进展与临床合理用药第44页

因为哺乳动物细胞缺乏β-1,3-D-葡聚糖合成酶,棘白菌素类药品对真菌细胞含有较高特异性,对人体正常细胞影响较小。抗真菌药物研究进展与临床合理用药第45页

抗菌谱对念珠菌属和曲霉菌属含有很高抗菌活性对耐氮唑类药品白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其它念珠菌含有良好抗菌活性。对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。对这类真菌穿透力差