胰岛素信号通路专家讲座

InsulinSignaling胰岛素信号通路专家讲座第1页引言一二胰岛素信号传递路径三胰岛素信号调控翻译过程四引发糖尿病其它作用机制目录2胰岛素信号通路专家讲座第2页一、引言1.糖尿病现实状况

年全球约有4.15亿糖尿病患者，到2040年将发展为6.42亿。糖尿病是一个被严重低估全球公共健康威胁，而中国情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人数最多国家，约占全球病患1/3[1]。糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志，是一个全身慢性代谢性疾病。糖尿病往往会引发一系列并发症，包含视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、心血管疾病等。3胰岛素信号通路专家讲座第3页2.糖尿病药品一、引言4胰岛素信号通路专家讲座第4页3.胰岛素一、引言胰岛素(insulin)

·是由胰岛β细胞分泌·是含有51个氨基酸小分子蛋白·经过二硫键连接A链和B链胰岛素对糖代谢作用

·加速葡萄糖经过转运体进入细胞

·促进糖在体内利用

·促进糖原合成、抑制糖原分解

·促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质

·抑制糖异生5胰岛素信号通路专家讲座第5页正常情况下，胰腺分泌胰岛素与细胞表面胰岛受体（Insulinreceptor）结合，激活胰岛素信号传导通路，促进葡萄糖利用和糖原合成，从而降低血糖。糖尿病情况下，细胞会产生胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率下降，造成血糖浓度升高。一、引言3.胰岛素6胰岛素信号通路专家讲座第6页4.胰岛素受体一、引言Y927－P近膜结构域Y1158-PY1162-pY1163-P激酶结构域1328Y-P1334y-PC端结构域受体胰岛素βαP-S967P-S968P-S1305P-S1306P-T1348近膜Tyr-927为IRS-1结合部位；激酶结构域三个Tyr同时磷酸化，受体才激活；C端结构域与细胞增殖相关；SerThr残基可被PKC磷酸化（调整相关）胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体胞外-亚基结合后快速造成构象改变，从而激活受体β亚基酪氨酸激酶结构域。7胰岛素信号通路专家讲座第7页5.胰岛素受体底物IRS一、引言IRS蛋白激活可募集和活化各种信号传导蛋白，介导IRS多向性细胞信号传导效应，防止了由各种受体直接招募SH2类蛋白到它本身磷酸化位点，所以是一个经济而有效细胞信号传导方式。经过各种受体分享使用IRS蛋白，胰岛素和其它激素、细胞因子之间进行着主要联络和功效调整。β亚基酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底物1/2(insulinreceptorsubstrate1/2,IRS-1/2)参加下，与含SH2区Grb2和PI3K结合，进而激活PI3K及Ras-Raf-MEK-MAPK等信号转导通路。8胰岛素信号通路专家讲座第8页引言一二胰岛素信号传递路径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病其它作用机制目录9胰岛素信号通路专家讲座第9页

1.PI-3K路径二、胰岛素信号传递路径活化IRS与PI3K调整亚基p85

SH2结构域结合，从而激活PI3K催化亚基p110。A.PI3K激活10胰岛素信号通路专家讲座第10页

1.PI-3K路径二、胰岛素信号传递路径胰岛素代谢功效主要经过这条路径。PI3K激活后,促使PIP、PIP2或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)生成,这些产物被认为是胰岛素和其它生长因子第二信使,与含有PH区段下游分子结合,将信号下传。PI3K下游信号分子PKB可被PDK1及PDK2磷酸化而激活,为PI3K通路中关键分子，可产生各种生物学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡等，并介导β细胞生存通路，与β细胞生长、增殖、分化、凋亡等亲密相关。PKB还可促进葡萄糖转运体GLUT-1、GLUT-4转位到细胞膜上,摄取葡萄糖。B.PI3K路径11胰岛素信号通路专家讲座第11页Insulin-ReceptorInsulin与其受体结合，受体蛋白磷酸化（Tyr激酶IRS-pShc-p活化）使IRS-1及Shc特异Tyr－P。Grb2SosRas

二、胰岛素信号传递路径2.Ras-MAPK路径A.Ras激活形成P-Tyr与Grb2（含SH2与SH3）结合。Grb2(SH3)与Sos结合并使之活化。激活Sos即可与膜上Ras相结合12胰岛素信号通路专家讲座第12页二、胰岛素信号传递路径2.Ras-MAPK路径B.Ras-MAPK路径13胰岛素信号通路专家讲座第13页二、胰岛素信号传递路径3.PTP1B与InsulinSignaling14胰岛素信号通路专家讲座第14页引言一二胰岛素信号传递路径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病其它作用机制目录15胰岛素信号通路专家讲座第15页

三、胰岛素信号调控翻译过程mTOR是PKB主要底物之一。PKB可直接磷酸化mTOR

ser位点，激活mTOR及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥主要作用。16胰岛素信号通路专家讲座第16页

三、胰岛素信号调控翻译过程mTOR主要经过磷酸化其下游靶蛋白40s核糖体S6蛋白激酶(pT0ribosomalproteinS6kinases，p70S6K)，比如S6KI及真核开启因子4E结合蛋白l(eukaryoticinitiationfactor4Ebindingprotein1，4EBPl)来调整下游蛋白翻译。4EBPl与真核转录开启因子4E(eukaryotictranslationinitiationfactor-4E，eIF4E)结合并抑制其活性。进而抑制依赖eIF4E转录起动及蛋白质表示。当mTOR磷酸化4EBPl后，可使其激活，活化4EBPl与eIF4E分离，于是解除了对转录抑制作用。活化S6KI

可磷酸化细胞底物，如40S核糖体蛋白S6(p70S6)等，从而促进真核细胞翻译延长因子-2(eEF2)，polyA结合蛋白等蛋白质翻译及表示。17胰岛素信号通路专家讲座第17页三、胰岛素信号调控翻译过程RasRaf-1MEKMAPKPI-3KPDKsPKB基因表示细胞生长增殖及分化葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成抑制细胞凋亡18胰岛素信号通路专家讲座第18页引言一二胰岛素信号传递路径三胰岛素信号调控翻译过程四糖尿病其它作用机制目录19胰岛素信号通路专家讲座第19页1.药品降糖活性酶分子水平筛选四、糖尿病其它作用机制PTP1B在调整胰岛素敏感性和能量代谢过程中均起着主要作用，PTP1B基因敲除小鼠对胰岛素敏感性显著增高，而且对肥胖症含有抵抗性。PTP1B特异性抑制剂能够提升机体对胰岛素敏感性。α-葡萄糖苷酶(α-G)醛糖还原酶（AR）

抑制α-葡萄糖苷酶活性,可使葡萄糖生成及吸收减缓,降低餐后血糖峰值,调整血糖水平,从而降低高血糖对胰腺刺激,提升胰岛素敏感性,保护胰腺功效,有效预防糖尿病并改进并发症发生。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）二肽基肽酶IV（DPPIV）醛糖还原酶是糖代谢中限速酶，催化葡萄糖向山梨醇转换。人体器官中山梨醇含量异常升高会引发糖尿病后遗症如白内障和神经疾病，醛糖还原酶抑制剂可有效抑制器官内山梨醇过高。二肽基肽酶IV能够快速裂解和失活肠促胰岛素,神经肽和细胞因子,使用二肽基肽酶抑制剂抑制二肽基肽酶,可增强这些物质内源性生物活性,从而降低空腹和餐后葡萄糖浓度及糖化血红蛋白水平,改进胰岛素敏感性。20胰岛素信号通路专家讲座第20页2.内质网应激ER-Stress四、糖尿病其它作用机制ERS参加了外周组