注射剂和滴眼剂专家讲座

第四章

注射剂与滴眼剂第六节静脉滴注用注射剂注射剂和滴眼剂专家讲座第1页静脉滴注用注射液/输液剂：无菌水溶液、O/W型乳剂，

静脉滴注方式输入体内，大剂量(≥100ml)静脉滴注用注射剂种类与临床应用电解质输液：补充电解质、水分，调整酸碱平衡糖类及多元醇类：供给机体热量、补充体液营养输液氨基酸类：维持危重病人营养、补充蛋白质脂肪类输液：高能输液维生素和微量元素输液胶体输液(血浆代用液，右旋糖酐、羟乙基淀粉)：胶体溶液，高分子长时间

保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，预防休克；不能代替全血药品输液输液剂质量要求：不引发血象异常改变；

乳剂：O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得>5μm，大小均匀；耐热压灭菌

血浆代用液：不妨碍血型试验、红细胞携氧功效，

血液保留较长时间，易吸收，不蓄积注射剂和滴眼剂专家讲座第2页CompanyLogo一、概述静脉滴注用注射液：无菌水溶液或以水为连续相无菌乳剂，以静脉滴注方式输入体内大剂量注射剂(≥100ml)，俗称输液剂因为其用量大且直接进入血液，故质量要求较高，生产工艺与小容量注射剂也不一样。注射剂和滴眼剂专家讲座第3页高能输液，为不能口服食物而缺乏营养病人提供高热量、补充机体必需脂肪酸维持危重病人营养、补充蛋白质供给机体热量、补充体液(一)静脉滴注用注射剂种类与临床应用1.电解质输液等渗氯化钠、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液、碳酸氢钠注射液等补充体内电解质、水分，调整酸碱平衡2.营养输液一、概述糖类及多元醇类输液葡萄糖、甘露醇注射液氨基酸类输液复方氨基酸注射液脂肪类输液静脉脂肪乳注射液维生素和微量元素输液注射剂和滴眼剂专家讲座第4页CompanyLogo(一)静脉滴注用注射剂种类与临床应用3.胶体输液(血浆代用液)与血浆等渗胶体溶液，高分子可长时间保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，预防休克；不能代替全血右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液4.药品输液快速发挥药品作用，

并保持稳定有效血液浓度，

以到达速效和高效。一、概述注射剂和滴眼剂专家讲座第5页CompanyLogo(二)静脉滴注用注射液质量要求静脉滴注用注射液质量要求与注射剂基本一致，但因为输液注射量大，更应注意：

1.含量、色泽符合要求。

2.无菌、无热原及澄明度检验必须符合要求。

3.pH值、渗透压尽可能与血浆靠近

4.不引发血象异常改变，不得有产生过敏反应异性蛋白及降压物质

5.不得添加抑菌剂

6.注射用乳剂要求O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得>5μm，大小均匀；耐受热压灭菌；无副作用，无抗原性，无降压与溶血作用；贮藏稳定，不得用于椎管注射7.血浆代用液要求不妨碍血型试验，不妨碍红细胞携氧功效，在血液中能保留较长时间，易被机体吸收，不在脏器组织中蓄积一、概述注射剂和滴眼剂专家讲座第6页静脉滴注用注射液生产工艺流程玻璃瓶惯用容积：100、250、500ml玻璃瓶洗涤方法：碱洗法碱水种类：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠温度要求：40-60℃时间要求：4-5次，每次数秒洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机塑料容器种类：聚丙烯（热压灭菌，应用较多）、无毒聚氯乙烯塑料容器特点：直接使用，过0.22μm滤膜空气清洗丁基橡胶塞质量要求：弹性、柔韧性，易刺入，马上闭合，穿刺无碎屑；

耐溶，耐热压灭菌；稳定，不吸附，无毒，无溶血丁基橡胶塞处理要求：100级，注射用水屡次漂洗，≤121℃热空气吹干丁基橡胶塞使用问题：挂珠、挂水（油性物质、硅油迁移），渗出物，

可见异物，吸附注射剂和滴眼剂专家讲座第7页CompanyLogo(一)静脉滴注用注射液生产工艺流程二、静脉滴注用注射液

生产工艺注射剂和滴眼剂专家讲座第8页1.中性硬质玻璃瓶外形、规格、理化性能、外观质量、清洁度符合国家要求。惯用容积：100、250、500ml

碱水：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠溶液温度：40-60℃冲洗时间应控制好。碱水对玻璃有腐蚀作用，接触时间不宜过长(间歇冲喷4-5次，每次数秒钟)洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机(二)静脉滴注用注射液包装材料质量要求与处理常水外冲刷洗碱水冲刷洗纯化水冲洗内外壁注射用水冲洗内壁备用粗洗控制区精洗洁净区碱洗法注射剂和滴眼剂专家讲座第9页2.塑料容器（1）聚丙烯塑料瓶可热压灭菌，应用较多（2）无毒聚氯乙烯软包装耐热性差、透湿、透气，影响药品稳定性，应用较少塑料容器可直接使用，或采取经过0.22μm滤膜空气清洗(二)静脉滴注用注射液包装材料质量要求与处理注射剂和滴眼剂专家讲座第10页注射剂和滴眼剂专家讲座第11页CompanyLogo3.丁基橡胶塞质量要求①含有弹性和柔韧性，针头易刺入，拔出后马上闭合，

能耐受屡次穿刺无碎屑脱落②含有耐溶性，不增加药液中杂质③能耐受热压灭菌④化学性质稳定，吸附作用小，无毒，无溶血作用处理：100级，注射用水屡次漂洗，≤121℃热空气吹干使用问题①“挂珠”、“挂水”：油性物质、硅油迁移②渗出物③可见异物④吸附(二)静脉滴注用注射液包装材料质量要求与处理注射剂和滴眼剂专家讲座第12页4.隔离膜质量要求①能耐受热压灭菌②无渗透性③大小规格适宜，厚度<10μm④性质稳定，抗水、抗张、弹性好、不皱折、不脆裂、无异臭种类涤纶薄膜：耐高温，不耐碱，用于中性和偏酸性药液聚丙烯薄膜：用于偏碱性药液，耐热性较差。处理:70%乙醇浸渍过夜/纯化水煮沸30min→注射用水漂洗5.铝盖：①两件组合式、②三件组合式、③拉环型、④不开花型(二)静脉滴注用注射液包装材料质量要求与处理注射剂和滴眼剂专家讲座第13页浓配法操作关键点：药用活性炭处理→滤过脱炭影响活性炭作用原因：0.1%-1％，pH3-5，（煮沸）吸附时间20-30min；45-50℃滤过；屡次吸附滤过过滤方法：加压三级过滤（砂棒－垂熔玻璃滤球－微孔滤膜）过滤要求：保温滤过；初滤液回滤；钛滤器；半成品检验灌封步骤：灌注、加膜、压胶塞、轧铝盖灌封环境要求：局部100级，保温50℃灭菌时间要求：配液到灭菌不超出４h灭菌条件：热压灭菌，玻璃瓶116℃/40min，塑料袋109℃/45min热压灭菌要求：预热20-30min注射剂和滴眼剂专家讲座第14页1.配液浓配法：+新鲜注射用水→浓溶液→药用活性炭处理→

滤过脱炭→+新鲜注射用水，稀释影响活性炭作用原因0.1%-1％pH3-5（煮沸）吸附时间20-30min冷却至45-50℃屡次吸附滤过(三)静脉滴注用注射液制备注射剂和滴眼剂专家讲座第15页２.滤过加压三级过滤：砂棒－垂熔玻璃滤球－微孔滤膜高浓度药液保温滤过初滤液可见异物检验不符合要求，可进行回滤脱炭过滤使用钛滤器效果好，成本高精滤后进行半成品质量检验(三)静脉滴注用注射液制备注射剂和滴眼剂专家讲座第16页３.灌封分为灌注、加膜、压胶塞、轧铝盖局部100级滤过与灌装均应保温50℃大量生产多采取自动转盘式灌装机、自动翻塞机和自动落盖轧口机等完成整个灌封过程(三)静脉滴注用注射液制备注射剂和滴眼剂专家讲座第17页YGR-□C(D)大装量液体灌装生产联动线应用领域：按照GMP标准，25-500ml适用，能完成自动送瓶(带自动供瓶机)、自动理瓶、

自动灌装上塞、

轧盖封口、

自动贴标功效注射剂和滴眼剂专家讲座第18页CompanyLogo4.灭菌配液到灭菌不超出４h热压灭菌：玻璃瓶116℃/40min塑料袋109℃/45min灭菌，加压预防塑料袋破裂预热20-30min；灭菌完成后待柜内压力下降到0，放出灭菌柜内蒸汽，当柜内压力与大气压力相等后，才可迟缓(15min后)打开灭菌柜门(三)静脉滴注用注射液制备注射剂和滴眼剂专家讲座第19页输液剂质量检验项目：装量、澄明度、不溶性微粒检验、热原、无菌、pH值、含量测定输液剂生产中易发生问题及处理路径：染菌、热原反应现象、原因：霉团、云雾状沉淀、浑浊、产气，污染异物与不溶性微粒危害：局部循环障碍、肉芽肿、过敏反应、热原样反应不溶性微粒种类：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌微粒产生原因：工艺操作、丁基胶塞与输液瓶质量，钙、锌、硅酸盐及铁等物质析$出（小白点）、原辅料质量、医院输液操作微粒处理方法：安置终端过滤器(0.8μm)注射剂和滴眼剂专家讲座第20页5.质量检验装量、澄明度、不溶性微粒检验、热原、无菌、pH值、含量测定6.包装(三)静脉滴注用注射液制备注射剂和滴眼剂专家讲座第21页

(一)染菌与热原反应静脉滴注用注射液在染菌后出现霉团、云雾状沉淀、浑浊、产气等现象。原因：生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严、漏气等。为此生产时要尽可能降低制备过程中污染、严格灭菌、严格包装。热原污染主要起源于使用过程，约占80%以上。三、静脉滴注用注射液

生产中易发生问题及处理路径注射剂和滴眼剂专家讲座第22页(二)可见异物与不溶性微粒问题1.异物与微粒危害局部循环障碍、肉芽肿、过敏反应、热原样反应微粒：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌2.微粒产生原因及处理方法①工艺操作问题②丁基胶塞与输液瓶质量问题钙、锌、硅酸盐及铁等物质从橡塞和玻璃容器中析出，成为输液中“小白点”③原辅料质量④医院输液操作处理方法：安置终端过滤器(0.8μm微孔滤膜)

三、静脉滴注用注射液

生产中易发生问题及处理路径注射剂和滴眼剂专家讲座第23页CompanyLogo

5%葡萄糖注射液本品为葡萄糖或无水葡萄糖灭菌水溶液。含葡萄糖应为标示量95%-105%。处方：注射用葡萄糖50g1%盐酸q.s.注射用水加至1000ml制法：将葡萄糖加到煮沸注射用水中，使成50%-60%浓溶液，加盐酸调pH至3.8-4.0，同时加浓溶液量0.1%(g/ml)活性炭，混匀，加热煮沸约15min，趁热滤过脱碳。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量合格后，重复过滤至澄清即可灌装封口，115℃30min热压灭菌。注：(1)5%、10%葡萄糖注射液，具补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，用于大量失水，血糖过低等症。25%、50%溶液，因其渗透压高，能将组织内体液引到循环系统内由肾排出，用于降低眼压及因颅压增加引发各种疾病。(2)葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，普通是因为原料不纯或滤过时漏炭等原因造成。固采取浓配法，微孔滤膜滤过，并加入适量盐酸，中荷胶粒上电荷，加热煮沸使原料中糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附滤过除去。(3)葡萄糖注射液易发生颜色变黄和pH值下降。因为降解时酸性物质生成，所以灭菌后pH下降。使溶液变色主要原因是灭菌温度与时间和溶液pH值。所以，要严格控制灭菌温度和时间，即灭菌完成后马上降温，并调整溶液pH在3.8-4.0。四、静脉滴注用注射液举例注射剂和滴眼剂专家讲座第24页静脉滴注用注射液/输液剂：无菌水溶液、O/W型乳剂，

静脉滴注方式输入体内，大剂量(≥100ml)静脉滴注用注射剂种类与临床应用电解质输液：补充电解质、水分，调整酸碱平衡糖类及多元醇类：供给机体热量、补充体液营养输液氨基酸类：维持危重病人营养、补充蛋白质脂肪类输液：高能输液维生素和微量元素输液胶体输液(血浆代用液，右旋糖酐、羟乙基淀粉)：胶体溶液，高分子长时间

保持在循环系统中，增加血容量和维持血压，预防休克；不能代替全血药品输液输液剂质量要求：不引发血象异常改变；

乳剂：O/W型，液滴直径90%≤1μm，不得>5μm，大小均匀；耐热压灭菌

血浆代用液：不妨碍血型试验、红细胞携氧功效，

血液保留较长时间，易吸收，不蓄积注射剂和滴眼剂专家讲座第25页静脉滴注用注射液生产工艺流程玻璃瓶惯用容积：100、250、500ml玻璃瓶洗涤方法：碱洗法碱水种类：3％碳酸氢钠、1%-2％氢氧化钠温度要求：40-60℃时间要求：4-5次，每次数秒洗瓶设备：滚筒式清洗机、履带行列式箱式洗瓶机塑料容器种类：聚丙烯（热压灭菌，应用较多）、无毒聚氯乙烯塑料容器特点：直接使用，过0.22μm滤膜空气清洗丁基橡胶塞质量要求：弹性、柔韧性，易刺入，马上闭合，穿刺无碎屑；

耐溶，耐热压灭菌；稳定，不吸附，无毒，无溶血丁基橡胶塞处理要求：100