手性药物专题知识讲座

参考书曾苏主编，《手性药品与手性药理学》，浙江大学出版社，年出版郭宗儒编著，《药品化学总论》第2版，中国医药科技出版社，年出版CamilleGeorgesWermuth,ThePracticeofMedicinalChemistry,2thed.Elsevier,.卡米尔·乔治·微尔穆特主编，迟玉明主译，《创新药品化学》，广东世界图书出版企业，年出版手性药物专题知识讲座第1页本章内容手性药品研究意义手性药品普通概念手性药品药代动力学手性药品药效学手性药品毒理学实际考虑原因手性药物专题知识讲座第2页1.手性药品研究意义－1临床药品1850种天然和半合成药品523种化学合成药品1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种手性药物专题知识讲座第3页1.手性药品研究意义－2在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成手性环境。手性药品对映体进入生物体内，将被手性环境作为不一样分子加以识别匹配。对映体在药效学、药品动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门要求在申报具手性新药时，需同时呈报各对映体药理学、毒理学、药品动力学资料。假如两对映体并存对药品药效与毒性无显著影响，才可考虑应用消旋体，不然必须应用单一手性化合物。手性药物专题知识讲座第4页1.手性药品研究意义－3我国药品管理法也已经明确要求，对手性药品必须研究光学活性纯净异构体药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和同意上市。只停留在消旋体药品研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规要求。近数十年来发觉了许多特异性催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一个对映体产生；另外，伴随当代分析技术进步，手性分离方法也不停涌现，技术上使供给单一手性药品成为可能。手性药物专题知识讲座第5页手性药品带来市场效益及增加需求年度手性药品销售比上年增加1320亿美元13%1999年11701997年91021%1993年35622%1990年1801997年全世界100个热销药品（852亿美元）中，50个是单一对映体（手性药品，428亿美元）1993年97个热销药品中，手性药品仅占20%手性药物专题知识讲座第6页手性药物专题知识讲座第7页2.手性药品普通概念2.1药品手性2.2手性药品表示方法2.3手性药品作用立体选择性手性药物专题知识讲座第8页2.1药品手性：立体化学术语－1分子中结构基团在空间三维排列不一样化合物称为立体异构体。在空间上不能重合，互为镜像关系立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人左右手一样，称为含有手性（chirality）。即“手性”用来表征有旋光性分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己镜像相重合，而且有使偏振光振动面旋转性质时，称作手性分子。手性药物专题知识讲座第9页2.1药品手性：立体化学术语－2分子手性是因为分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性轴（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。当药品分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会降低异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，对应手性原子绝对构型相反。那些不是对映体立体异构体称为非对映体（diastereomer,diastereoisomer）。手性药物专题知识讲座第10页2.1药品手性：立体化学术语－3含有手性特征药品称作手性药品。对映体在对称环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称环境中，比如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，因为蛋白质分子非对称性，与对映体识别方向和结合位点不一样，造成生物活性差异。非对映体之间，彼此属于不一样结构化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。手性药物专题知识讲座第11页2.1药品手性：立体化学术语－4对映体之间，除了使偏振光发生偏转程度相同而方向相反之外，其它理化性质相同。所以，对映体又称为光学异构体。非对映体则包含了几何异构体和含有光学活性但没有镜像关系立体异构体。最常见手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子组成手性物质也会有两种不一样R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其它手性原因有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯含有不稳定手性原因。手性药物专题知识讲座第12页药品手性原因－1手性四面体手性碳手性硫手性叔胺手性药物专题知识讲座第13页药品手性原因－2取代丙二烯类手性轴环芳香类手性平面取代联苯手性轴手性药物专题知识讲座第14页杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，含有手性轴，有左、右旋对映体。手性药物专题知识讲座第15页药品手性原因－3螺旋手性（SpiralChirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不一样，不能重合在一起。非平面性环状化合物能够认为是螺旋一部分，因而产生对映体。手性药物专题知识讲座第16页1,4-Benzodiazepines

P－螺旋M－螺旋

因为C2-C3-N4-C5扭角方向不一样，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变能垒不高，在室温下能够相互转化，故不表现光学活性。手性药物专题知识讲座第17页2.2手性药品表示方法－1左旋体和右旋体能使偏振光偏振面按顺时针方向旋转对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量左旋体和右旋体组成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反应了对映体之间光学活性差异，不过不能提供药品分子三维空间排列或绝对构型信息。手性药物专题知识讲座第18页2.2手性药品表示方法－2D和L系统以标准参考物化学相关性来确定药品立体化学构型。标准参考物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。手性药物专题知识讲座第19页2.2手性药品表示方法－2D和L系统因为D/L构型表示法与表示旋光方向d和l轻易混同，且意义不甚明确，当前多限于糖和氨基酸立体化学命名。手性药物专题知识讲座第20页2.2手性药品表示方法－3R和S系统将手性中心取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子顶端，a、b、c为四面体底部3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。手性药物专题知识讲座第21页手性药物专题知识讲座第22页手性药物专题知识讲座第23页手性药物专题知识讲座第24页Determinationof

absoluteconfigurationX-raydiffraction(XRD)Vibrationalcirculardichroism(VCD)Othermethods手性药物专题知识讲座第25页Determinationof

enantiomericpurityPolarimetryNuclearmagneticresonance(NMR)Directenantioselectivechromatography/electrophoresisIndirectenantioselectivechromatography/electrophoresis手性药物专题知识讲座第26页2.3手性药品作用立体选择性优对映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性一个对映体。劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性一个对映体。优劣比（eudismicratio,ER）：优对映体活性与劣对映体活性比值，是对映体药理作用立体特异性量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（eudismicindex,EI）：优劣比值对数，即logER。手性药物专题知识讲座第27页对映体优劣指数差异手性药物专题知识讲座第28页经验总结比较优映体与外消旋体活性，四种情况：活性比>2（EuRac>2），劣映体为优映体竞争性拮抗剂，较少见活性比＝2（EuRac=2），只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物展现立体选择性活性比<2（EuRac<2），两种异构体都是有效，劣映体增强优映体作用，表明受体选择性较低活性比=1（EuRac=1），两种异构体是等效，无立体选择性手性药物专题知识讲座第29页手性药品三点作用模式药品产生药理活性分子基础是药品分子与受体之间在空间相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子相互诱导、适配和契合过程，最终药品分子有若干个原子或基团（点）结合于受体互补位点上。结合点越多，相互作用越强，展现活性越高。受体结合部位普通是手性，含有不对称性。生物活性产生要求受体有三个或更多结合点，它们在空间呈手性排布。对应药品分子药效团应与之适配，这就要求药品分子有特定构型。较强作用对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。手性药物专题知识讲座第30页对映体与生物大分子三点作用模式手性分子a、b、c三个基团与受体分子活性作用点、、结合，是高活性对映体（优映体）。手性分子a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。手性药物专题知识讲座第31页Pfeiffer规则是对手性药品作用经验性总结对映异构体之间生物活性存在着差异；不一样对映体之间活性差异是不一样；当手性药品有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间药理作用差异越大。手性药物专题知识讲座第32页手性药物专题知识讲座第33页3.手性药品药代动力学3.1手性药品吸收3.2手性药品分布3.3手性药品代谢作用3.4手性药品排泄手性药物专题知识讲座第34页药品在体内吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白结合，本质上是机体一些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药品代谢酶等与药品分子相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体识别、结合和处置是不一样，造成手性药品对映体吸收速率、与血浆蛋白结合程度、分布状态、与运载蛋白结合特异性、被药品代谢酶生物转化方式和速率、以及排泄方式和速率等有不一样程度区分。手性药物专题知识讲座第35页3.1手性药品吸收药品可经被动扩散和主动转运而被机体吸收大多数药品是经过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜速率与药品分子大小、分配系数和pKa相关。手性药品一对对映体分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收速率和数量是相同。主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内，运载蛋白对一对对映体分子识别和结合能力是不一样，所以吸收速率和吸收量不一样。手性药物专题知识讲座第36页甲氨蝶呤（Methotrexate）吸收MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收手性药物专题知识讲座第37页左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）口服后经过氨基酸泵主动转运过程，快速由肠道吸收。经过被动扩散迟缓吸收，但也能够吸收完全。l-Dopa经过肠内壁速度比d-Dopa要快速得多。手性药物专题知识讲座第38页美法仑（Melphalan）美法仑L-Phe可经主动转运吸收，而D型不能被主动转运，所以美法仑口服生物利用度高于消旋苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（Sarcolysin）。手性药物专题知识讲座第39页手性赋形剂助吸收制剂中含有手性赋形剂可有利于对消旋药品某一个光学异构体吸收，成为优异构体。纤维素、环糊精和多糖可与消旋药品中一个异构体发生分子间相互作用，会易于溶出，表现出一定选择性。手性药物专题知识讲座第40页3.2手性药品分布血浆蛋白结合作用组织结合作用手性药物专题知识讲座第41页血浆蛋白结合作用－1大多数药品在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合药品不能穿越毛细血管壁，药品在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。在血浆中结合态与游离态药品处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药品一对对映体结合能力不一样，则结合态与游离态浓度百分比不一样，造成组织中分布和作用部位浓度有差异。手性药物专题知识讲座第42页血浆蛋白结合作用－2药品分子血浆蛋白结合含有种属依赖立体选择性。血浆主要结合蛋白为白蛋白和1酸性糖蛋白。前者主要与酸性药品结合，而后者主要与碱性药品结合。将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不但便于研究，还可用于分离立体异构体。手性药物专题知识讲座第43页白蛋白结合人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位（I）和地西泮与吲哚部位（II）。抗凝药华法林（Warfarin）S-(-)-对映体体外抗凝活性，为其R-(+)-对映体6～8倍，但体内抗凝活性仅为2～5倍，这是因为S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。手性药物专题知识讲座第44页苯丙香豆素（Phenprocoumon）优映体是S-(-)-对映体（ER=2）经13种哺乳动物血浆研究，有6种包含人血浆蛋白结合是R-(+)->S-(-)-，有4种是S-(-)->R-(+)-，有3种无立体选择性。手性药物专题知识讲座第45页苯二氮卓类苯二氮卓类结合显示出S-立体化学优先。S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepamsuccinate）比其对映体结合能力强40倍。采取白蛋白－凝胶柱可分离S-托非索泮（S-Tofisopam）P和M构象，但R-对映体两种构象无法分离。手性药物专题知识讲座第46页色氨酸（Tryptophan）色氨酸和其它吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，L-色氨酸与人和牛血清白蛋白结合要比D-色氨酸大100倍。手性药物专题知识讲座第47页1酸性糖蛋白结合1酸性糖蛋白血清含量只有白蛋白3％，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合药品含有主要意义。与1酸性糖蛋白结合药品种类较多，并能展现立体选择性。有些药品可同时与血清白蛋白和1酸性糖蛋白发生程度不一样结合。手性药物专题知识讲座第48页S-普萘洛尔（S-Propranolol）(S)-普萘洛尔是展现药理活性有效对映体1酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔结合<(S)-异构体血清白蛋白对(R)-普萘洛尔结合>(S)-异构体1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合血浆蛋白中国人与高加索人血浆1酸性糖蛋白水平低于世界其它民族，这些人群对普萘洛尔敏感性较高手性药物专题知识讲座第49页血浆蛋白结合作用血浆结合也会影响药品代谢转化。只有游离型药品能够进入细胞内被药品代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强对映体，被代谢去除速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏去除作用。肾小球滤过作用与血浆中游离型药品或代谢产物浓度成正比。对映体与血浆蛋白结合程度不一样，则二者被肾小球滤过速率和总量有差异，因而产生肾去除有立体选择性。手性药物专题知识讲座第50页组织结合作用手性药品与组织结合立体选择性在一定程度上是因为血浆蛋白结合立体选择性所致。比如S-布洛芬（优映体）分布在关节滑液浓度高于R型对映体，是因为在血浆内游离S-布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取R-布洛芬。手性药物专题知识讲座第51页组织结合作用特定组织对某种对映体含有选择性结合作用。比如S-亚叶酸（Folinicacid）向癌细胞中浓集程度高于非天然R-亚叶酸。手性药物专题知识讲座第52页3.3手性药品代谢作用体内代谢过程有两个功效：一是帮助生成新细胞结构物质，二是产生化学分子以有利于其功效发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。细胞色素P450（CYP）是体内主要药品代谢酶，含有广泛底物。药品代谢酶对药品生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药品）和产物（代谢物）手性要求，手性中心转化，和对映体之间相互作用等。手性药物专题知识讲座第53页手性代谢类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，含有不一样代谢速率，称为底物立体选择性。非手性分子代谢生成一个新手性中心，并以不一样速率形成对映体，称为产物立体选择性。手性分子以不一样速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。手性药物专题知识讲座第54页底物立体选择性手性药品两个对映体分子原子或基团在空间不一样取向，造成酶活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体代谢反应速率高，呈优势代谢，与其对映体差异普通为2～5倍。若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化选择性较低。手性药品代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变。手性药物专题知识讲座第55页底物立体选择性手性药物专题知识讲座第56页底物立体选择性在代谢过程中往往有多个酶系参加同一药品生物转化，催化不一样反应，造成立体选择性程度不一样。比如Propranolol萘环4－羟化R-(+)-优先侧链氧化脱胺R-(+)-优先直接葡萄糖醛酸化S-(-)-优先手性药物专题知识讲座第57页底物立体选择性对映体代谢可能有不一样方式，比如抗癫痫药美芬妥因（Mephenytoin）R和S构型生成不一样立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450多态性所致。手性药物专题知识讲座第58页抗凝血药华法林（Warfarin）手性药物专题知识讲座第59页产物立体选择性非手性药品体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。比如氟哌啶醇酮基被还原成仲醇，为S构型，该酮基为前手性中心。手性药物专题知识讲座第60页产物立体选择性当代谢产物含有活性时，产物立体选择性就含有主要意义。手性药物专题知识讲座第61页底物和产物对映体选择性手性药物专题知识讲座第62页手性中心在体内翻转光学活性物质被代谢成它对映体现象，称作手性翻转（chiralinversion）。手性翻转可使药品活性发生较大改变。代谢过程主要经过两种机制引发外消旋化，通常与差向立体异构相关。一是存在能可逆结合基团，引发结合中间体差向立体异构化；二是两种代谢路径含有相反反应结果，如氧化与还原，引发差向立体异构化。手性药物专题知识讲座第63页2-芳基丙酸类非甾体抗炎药S和R型异构体对环氧合酶体外抑制活性差异很大，S型活性强于R型10～800倍。但在体内活性差异却很小。比如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。在体内发生了单向手性代谢转化，由低活性R构型转变成S构型。这就是为何大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物原因。但因为个体差异等原因，不易控制有效剂量。尤其当肾功效减弱时，优映体积蓄，经过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已经有S-(+)-Ibuprofen上市。手性药物专题知识讲座第64页R-布洛芬手性翻转R-(-)-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半代谢产物。S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，所以手性翻转只限于由R型转变成S型单向代谢转化。非活性R-(-)-布洛芬作为活性S-(+)-布洛芬前药发挥作用。手性药物专题知识讲座第65页手性药物专题知识讲座第66页相反代谢路径转化由醇脱氢酶催化醇-酮转化：其它氧化还原转化：手性药物专题知识讲座第67页对映体－对映体相互作用手性药品一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生代谢情况是不一样，造成药理作用差异。两个异构体竞争酶活性中心，结合程度不一样造成速率不一样，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体代谢作用受影响。一个对映体是酶底物，另一个是该酶抑制剂，后者抑制了前者代谢转化。这种现象会造成因服用消旋体造成与服用单个对映体药代和药效性质差异。手性药物专题知识讲座第68页Ic类抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone）R和S型异构体阻断钠通道强度是相同，但只有S型有中等强度阻断肾上腺受体活性。当口服一定剂量S-普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。肝微粒体酶P4502D6催化S-普罗帕酮羟基化代谢反应。R-普罗帕酮是该酶竞争性抑制剂。给以消旋体后S型代谢去除过程显著减慢，血药浓度提升，大约是给单一S-普罗帕酮2倍。手性药物专题知识讲座第69页对氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine）S-(+)-体中枢兴奋作用强于R-(-)-体S-(+)-体对R-(-)-体代谢有9倍抑制作用，而R-(-)-体对S-(+)-体代谢只有2倍抑制作用服用消旋体使劣映体生物利用度加倍手性药物专题知识讲座第70页美沙芬（Methorphan）左美沙芬含有镇痛活性右美沙芬抑制左美沙芬代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体代谢与去除，那么这种相互作用被视为是有益，临床上能够以消旋体给药。手性药物专题知识讲座第71页3.4手性药品排泄手性药品肾脏排泄经过肾小球滤过和肾小管分泌，含有立体选择性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药品浓度乘积，所以与手性药品同血浆蛋白结合选择性亲密相关。比如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白结合率较低，肾小球滤过较强，其肾去除作用高于R-(+)-型异构体。手性药物专题知识讲座第72页3.4手性药品排泄因为肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子转运蛋白，它们与手性药品两个对映体有不一样选择性相互作用，所以肾小管主动分泌与重吸收净结果含有立体选择性。而且，因为转运蛋白有饱和性，消旋药品两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体排泄性质不一样。比如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏消除率。手性药物专题知识讲座第73页4.手性药品药效学及毒理学对映体有相同药理活性对映体活性类型相同但强度不一样只有一个对映体有药理活性对映体有不一样或相反药理活性手性药物专题知识讲座第74页对映体有相同药理活性有些手性药品两个对映体药理作用和强度，以及与消旋体之间没有显著差异，那么从科学观点和经济考虑，无需开发成单一立体异构体药品。手性药物专题知识讲座第75页抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）R和S型异构体抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区分，综合评价二者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋氟卡尼。手性药物专题知识讲座第76页对映体活性类型相同但强度不一样S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II活性是R-(+)-型9.3倍，是消旋体1.3倍。对各种细菌抑菌活性S型强于R型8～128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用消旋氧氟沙星。手性药物专题知识讲座第77页对映体活性类型相同但强度不一样S-(+)-萘普生（Naproxen）抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体10～20倍，所以，临床用其S-(+)-对映体。手性药物专题知识讲座第78页只有一个对映体有药理活性手性药品中最常见现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药品与生物靶点作用立体选择性。手性药物专题知识讲座第79页肾上腺素能药品拟肾上腺素药品，R构型抗肾上腺素药品，S构型手性药物专题知识讲座第80页二氢吡啶类钙拮抗剂3,5-二羧酸酯基不一样，组成了分子不对称轴，形成对映体，S型为活性体。手性药物专题知识讲座第81页甲基多巴（Methyldopa）只有S-对映体含有降血压作用手性药物专题知识讲座第82页肝保护剂联苯双酯因为联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体阻转异构体，室温下可稳定存在。右旋体为活性体。手性药物专题知识讲座第83页对映体有不一样或相反药理活性一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂对映体含有相反作用一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药对映体作用互补性手性药物专题知识讲座第84页一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂R-(-)-异丙肾上腺素是1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则以大约相当亲和性作为R-(-)-体竞争性拮抗剂平滑肌收缩％ldld10-510-410-310-2手性药物专题知识讲座第85页一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂多巴酚丁胺（Dobutamine）

R-(-)-型对映体对1受体激动作用强于S-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型对映体对受体呈激动作用。手性药物专题知识讲座第86页对映体含有相反作用巴比妥类化合物其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，含有中枢神经系统兴奋作用。左旋体作用更强，所以其外消旋体表现为镇静作用。手性药物专题知识讲座第87页一个对映体主要含有治疗作用，

另一个对映体主要产生副作用静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。手性药物专题知识讲座第88页一个对映体主要含有治疗作用，

另一个对映体主要产生副作用喷他佐辛（Pentazocine）镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人担心烦躁。手性药物专题知识讲座第89页一个对映体主要含有治疗作用，

另一个对映体主要产生副作用司来吉兰（Selegiline）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用起源于左旋体。右旋体不但无治疗作用，而且其代谢物(+)-安非他明（Amphetamine）有中枢兴奋作用，所以临床以R-(-)-体供用。SelegilineAmphetamine手性药物专题知识讲座第90页两种对映体可产生类型不一样药理作用，

都可作为治疗药右丙氧芬（Dextropropoxyphene）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。二者分别药用，商品名也呈镜像。手性药物专题知识讲座第91页两种对映体可产生类型不一样药理作用，

都可作为治疗药奎宁－奎尼丁（quinine－quinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，