阿昔洛韦的合成及其制剂

阿昔洛韦合成及其制剂设计性试验研究药学技能试验教学中心廖昌军阿昔洛韦的合成及其制剂第1页一、试验目标掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究思绪和方法掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究思绪和方法熟悉阿昔洛韦合成路线设计思绪和方法了解阿昔洛韦质量标准研究和药效学评价方法阿昔洛韦的合成及其制剂第2页二、试验内容阿昔洛韦制备、制剂及质量研究理论讲解阿昔洛韦分散片制备及质量研究试验方案设计阿昔洛韦分散片制备1阿昔洛韦分散片质量检验1阿昔洛韦分散片制备2阿昔洛韦分散片质量检验2阿昔洛韦的合成及其制剂第3页三、阿昔洛韦（Aciclovir

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1、理化性质别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤等化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤分子式：

C8H11N5O3分子量：225.21熔点：256℃-257℃阿昔洛韦的合成及其制剂第4页1、理化性质

本品为一极弱酸，游离酸为白色结晶性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚，37℃钠盐为冻干白色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。阿昔洛韦的合成及其制剂第5页阿昔洛韦（Aciclovir

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2、病理毒理

阿昔洛韦是一个最惯用广谱抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2，水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用，但不影响人体和其它哺乳动物正常细胞活动。可用于带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病治疗。阿昔洛韦的合成及其制剂第6页阿昔洛韦（Aciclovir

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2、病理毒理

本品进入疱疹病毒感染细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药品被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后经过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制；②在DNA多聚酶作用下，与增加DNA链结合，引发DNA链延伸中止。

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2、病理毒理该品对病毒有特殊亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物试验未见致癌依据。一些动物试验显示高浓度药品可致突变，但无染色体改变依据。本品致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数降低，药品能经过胎盘，动物试验证实对胚胎无影响。阿昔洛韦的合成及其制剂第8页阿昔洛韦（Aciclovir

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3、药品动力学

口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不显著。能广泛分布至各组织与体液中，包含脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度二分之一。药品可经过胎盘。该品蛋白结合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%药品以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药品。思索：怎样提升口服生物利用度？阿昔洛韦的合成及其制剂第9页阿昔洛韦（Aciclovir

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4、不良反应

阿昔洛韦普通耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长久给药偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度刺激症状，静脉滴注外渗可引发局部炎症和静脉炎。阿昔洛韦的合成及其制剂第10页阿昔洛韦（Aciclovir

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5、药品相互作用1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）适用，可能引发精神异常，应慎用。2.静脉给药时与肾毒性药品适用可加重肾毒性，尤其对肾功效不全者更易发生。2.丙磺舒可降低该品静脉给药时药品自肾小管分泌，使血药浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。3.与齐多夫定适用可引发肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙磺舒、β内酰胺类可提升该品血药浓度。该品与氨基糖甙类适用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，并用丙磺舒可使该品排泄减慢，半衰期延长，体内药品量蓄积。阿昔洛韦的合成及其制剂第11页阿昔洛韦（Aciclovir

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6、药品制剂阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg。阿昔洛韦眼膏：3%。阿昔洛韦片：200mg。注射用阿昔洛韦钠：250mg。阿昔洛韦乳膏：3%。阿昔洛韦的合成及其制剂第12页阿昔洛韦几个常见制剂阿昔洛韦的合成及其制剂第13页阿昔洛韦（Aciclovir

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7、禁忌老年人：因为生理性肾功效衰退，该品剂量与用药间期需调整。对该品有过敏史者禁用。肝、肾功效异常者需慎用。孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静脉滴注时间不少于1h。

注意：国家药品不良反应监测中心病例汇报数据库数据显示，阿昔洛韦造成急性肾功效损害和头孢拉定造成血尿问题依然突出。阿昔洛韦的合成及其制剂第14页四、试验方案设计包含：阿昔洛韦分散片处方设计阿昔洛韦分散片制备工艺阿昔洛韦分散片质量标准。阿昔洛韦的合成及其制剂第15页1、药品制剂设计标准：安全性标准：药品本身安全性，近年来辅料问题，剂型问题。有效性标准：应确保有效，靶向性提升有利于有效性确保。可控性标准：药品质量可控（生产可控和产品质量可控）。稳定性标准：药品制剂应确保其使用期（普通要求两年）顺应性标准：医生，患者应能接收。阿昔洛韦的合成及其制剂第16页2、分散片

分散片系指在水中可快速崩解均匀分散片剂。（结合了片剂与液体制剂优点）

相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片含有服用方便、崩解快速、吸收快和生物利用度高等特点。它含有制备简单、服用方便，能降低药品不良反应、提升药品生物利用度等优点。阿昔洛韦的合成及其制剂第17页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片3、片剂处方设计掌握片剂处方组成熟悉片剂制备方法了解片剂处方设计普通思绪及方法阿昔洛韦的合成及其制剂第18页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成主药（remediumcardinale;basicremedy）

崩解剂粘合剂稀释剂润滑剂阿昔洛韦的合成及其制剂第19页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成粘合剂（Adhesives）：一些药品粉末本身含有粘性，只需加入适当液体就可将其本身固有粘性诱发出来，这时所加入液体称为湿润剂（moisteningagents）；一些药品粉末本身不含有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起主要作用实际上都是使药品粉末结合起来，所以也能够将上述湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。惯用粘合剂：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、明胶溶液、蔗糖溶液、

羟丙基纤维素（HpC）、

甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）等。阿昔洛韦的合成及其制剂第20页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成崩解剂（Disintegrant）：是指能使片剂在胃肠液中快速裂碎成细小颗粒物质，从而使功效成份快速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都含有良好吸水性和膨胀性，从而实现片剂崩解。除了缓（控）释片以及一些特殊用途片剂以外，普通片剂中都应加有崩解剂。常见崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、泡腾崩解剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）等。阿昔洛韦的合成及其制剂第21页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成稀释剂（Diluents）：又称填充剂。用来填充片剂重量或体积，从而便于压片。片剂直径普通不能小于6mm、片重多在100mg以上，假如片剂中主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当填充剂，将无法制成片剂，所以，稀释剂在这里起到了较为主要、增加体积助其成型作用。常见稀释剂有：淀粉类、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素（MCC)、无机盐类和甘露醇等。阿昔洛韦的合成及其制剂第22页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成润滑剂（Lubricants）：在药剂学中，润滑剂是一个广义概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂总称，其中：①助流剂(Glidant)是降低颗粒之间摩擦力从而改进粉末流动性物质；②抗粘剂(Antiadherent)是预防原辅料粘着于冲头表面物质；③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力物质，这是真正意义上润滑剂。所以，一个理想润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在当前现有润滑剂中，尚没有这种理想润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有很好性能，但其它作用则相对较差。按照习惯分类方法，普通将含有上述任何一个作用辅料都统称为润滑剂。惯用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。

阿昔洛韦的合成及其制剂第23页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

4、处方组成

除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改进口味和外观，但不论加入何种辅料，都应符合药用要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药溶出和吸收。当前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通吸收，淀粉能延缓水杨酸钠吸收，碳酸钙能影响四环素类药品吸收。所以，应该依据主药理化性质和生物学性质，结合详细生产工艺，经过体内外试验，选取适当辅料。另外，部分要求测定溶出度片剂其药品在要求介质中溶出迟缓，故需加入适量表面活性剂以提升其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。阿昔洛韦的合成及其制剂第24页分散片制备工艺

5、片剂制备方法片剂制备工艺｛直接压片颗粒压片｛结晶直接压片粉末直接压片｛湿颗粒法干颗粒法阿昔洛韦的合成及其制剂第25页5、片剂制备方法选取◆晶型适宜，流动性和可压性好--------采取结晶直接压片法◆药品粉末流动性虽差，但可压性好，加适当助流剂；可压性也差可加干粘合剂后

--------采取粉末直接压片法◆药品粉末遇湿、热易变质

--------采取干法制粒后压片◆大部分药品都可采取湿法制粒压片阿昔洛韦的合成及其制剂第26页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片湿法制粒压片目标：1.改进可压性2.增加流动性3.降低松裂现象

4.防止粘冲、分层阿昔洛韦的合成及其制剂第27页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片湿法制粒压片普通流程原辅料粉碎、过筛混合制软材混合整粒湿粒干燥制湿颗粒压片包衣包装

填充剂粘合剂崩解剂润滑剂阿昔洛韦的合成及其制剂第28页6、质量标准研究思绪和方法

片剂质量检验包含▲外观性状▲片重差异▲硬度和脆碎度▲崩解度▲溶出度或释放度▲含量均匀度阿昔洛韦的合成及其制剂第29页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

外观性状[检验法]取样品10片，平铺于白底板上，置于75w光源下60cm处，距离片剂30cm，以肉眼观察30秒钟。

检验结果应符合以下要求，完整光洁，色泽一致；80-120目色点应＜5%,麻面＜5%,中药粉末片除个别外应＜10%,并不得有严重花班及特殊异物;包衣中畸形片不得超出0.3%.阿昔洛韦的合成及其制剂第30页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

片重差异[检验方法]取药片20片,精密称重总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片重量,每片重是与平均片重相比较,超出重量差异程度药片不得多于2片,并不得有1片超出重量差异程度1倍。检验结果填表（见表1-1）。阿昔洛韦的合成及其制剂第31页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

片重差异检验结果（表1-1）每片重（g）

总重（g）平均片重重量差度程度超限有X片超限一倍有Y片结论附注：（1）片剂重量差异程度（《中国药典》版）片剂平均重量重量差异程度0.30以下±7.5%0.30或0.30以上±5%（2）只需要保留小数点以下两位阿昔洛韦的合成及其制剂第32页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

硬度检验[检验方法]（1）指压法：取药片置中指和食指之间，以拇指用适当力压向药片中心部，如马上分成两片，则表示硬度不够。（2）自然坠落法：取药片10片，以1米高处平坠于2cm厚松木板上，以碎片不超出3片为合格，不然应另取10片重新检验，本法对缺解不超出全片1/4，不作碎片论。（3）片剂四用测定仪：开启电源开关，检验硬度指针是否零位。将硬度盒盖打开，夹住被测药片。将倒顺开关置于“顺”位置，拔选择开关至硬度档。硬度指针左移，压力逐步增加，药片碎自动停机，此时刻度值即为硬度值（kg），随即将倒顺开关拔至“倒”位置，指针退到零位。

[附注]（1）普通片剂硬度要求8-10kg/cm2，中药片要求在4kg/cm2以上。（2）测定硬度也可用孟山都硬度计。阿昔洛韦的合成及其制剂第33页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

崩解时限[检验方法]1）安装并检验装置与药典要求是否一致。（2）取药片6片，分别置六管吊篮玻璃管中，每管各加1片，准备工作完成后，进行崩解测定，各片均应在15分钟内全部溶散或崩解成碎片粒，并经过筛网。如残余有小颗粒不能全部经过筛网时，应另取6片复试，并在每管加入药片后随即加入档板各1块，按上述方法检验，应在15分钟内全部经过筛网。阿昔洛韦的合成及其制剂第34页阿昔洛韦（Aciclovir

）分散片

质量标准研究思绪和方法

崩解时限检验附注：（1）严格按仪器操作规程使用。（2）各类片剂崩解时限：片剂类别崩解时限（分）压制片15中草药浸膏片45糖衣片60薄膜衣片30分散片？？？肠溶衣片盐酸溶液9→1000)中2小时不得崩解或溶解,磷酸盐缓冲液(PH6.8)中1小时应全部溶散或崩解。

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