套细胞淋巴瘤专家讲座

概述MCL患者一线治疗新药在MCL治疗中作用1234总结套细胞淋巴瘤专家讲座第1页欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型2folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918

套细胞淋巴瘤专家讲座第2页流行病学诊疗时中位年纪为60-68岁男性中更常见，男女百分比(3:1)大多数为晚期疾病（III-IV期）75-100%表现出弥漫性淋巴结病变淋巴结外疾病常见胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路多达70%患者骨髓受累脾肿大35-75%B症状（多达50%）Harrisetal.CommunityOncol;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm;22(5):953-963套细胞淋巴瘤专家讲座第3页套细胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）套细胞淋巴瘤专家讲座第4页MCL生物学：疾病演变过程NatRevCancer.Oct;7(10):750-62.套细胞淋巴瘤专家讲座第5页临床预后指标：MIPI影响OS原因年纪体能指数LDHWBC危险分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（>6.0分）Hosteretal.Blood

;111:558.套细胞淋巴瘤专家讲座第6页Ki-67Ki-67阳性细胞<10%10-30%>30%DetermannOetal.Blood111:2385-2387CHOPR-CHOP套细胞淋巴瘤专家讲座第7页MCL治疗策略一线治疗高强度治疗（<65岁）低强度治疗（>65岁）维持治疗二线治疗复发移植套细胞淋巴瘤专家讲座第8页一线治疗方案套细胞淋巴瘤专家讲座第9页选择MCL一线治疗标准在初始治疗过程中，取得持久而深度缓解最大延长细胞毒治疗时间间隔尽可能不影响后续治疗使早期及晚期药品副反应最小化套细胞淋巴瘤专家讲座第10页NCCN推荐MCL一线治疗方案高强度方案CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序贯RCHOP/RICE低强度方案苯达莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R维持巩固治疗临床试验大剂量治疗+SCT套细胞淋巴瘤专家讲座第11页HyperCVAD/MA可提升治疗反应FFSLeukLymphoma.Sep;39(1-2):77-85.套细胞淋巴瘤专家讲座第12页HyperCVAD/MA+AST显著提升生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.套细胞淋巴瘤专家讲座第13页R-HyperCVAD/MA疗效显著97例：ORR=97%,87%达CR；3yFFS64%，OS82%；长久随访：中位TTF4.6年，中位OS>10年JClinOncol.Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.Jul;150(2):200-8.套细胞淋巴瘤专家讲座第14页R-HyperCVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：提升长生存EFSOSAnnHematol.Feb;86(2):101-5.套细胞淋巴瘤专家讲座第15页Nordic方案GeislerCHetal.ASH.AbstractLB1；Andersonetal.JCO;274yEFS（63%vs18%p<0.001）

PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出现复发、进展及死亡病例！套细胞淋巴瘤专家讲座第16页欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目标：大剂量Ara-C在MCL疗中地位？Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套细胞淋巴瘤专家讲座第17页欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验患者<65岁，n=497-R-CHOP组83%患者进行了ASCT-R-DHAP组80%患者进行了ASCT结果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-诱导化疗后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套细胞淋巴瘤专家讲座第18页MCLYounger：到治疗失败时间Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套细胞淋巴瘤专家讲座第19页MCLYounger：总生存Hermineetal,ASH.UpdateSeptember26,,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.套细胞淋巴瘤专家讲座第20页含HD-Ara-C方案治疗总结StudyTherapyNAgelimit5yOSFollowupMosNordicR+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR160<667440MDACCR-HyperCVAD97Upto80（1/3>65）6550≤657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208<657832套细胞淋巴瘤专家讲座第21页NCCN推荐MCL一线治疗方案高强度方案CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序贯RCHOP/RICE低强度方案苯达莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R维持套细胞淋巴瘤专家讲座第22页苯达莫司汀

（Bendamustine）套细胞淋巴瘤专家讲座第23页推荐苯达莫司汀剂量初始治疗-90mg/m2d1-2，q3-4wk预处理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝肾功效不全患者用药剂量还未完全确定注意：-骨髓抑制，感染-输注反应，肿瘤溶解综合症-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO;27:1492套细胞淋巴瘤专家讲座第24页StiLNHL1-试验Rummeletal.ASCOPlenary,abstract#3R-苯达莫司汀vsR-CHOP套细胞淋巴瘤专家讲座第25页PFSRummeletal.ASCOPlenary,abstract#3套细胞淋巴瘤专家讲座第26页StiLNHL1：在MCL中进展中位PFSBR35月vsR-CHOP22月BR低毒性两组间第二肿瘤发生率、干细胞采集能力无显著差异推荐BR作为惰性B细胞NHL及MCL一线治疗方案MRummeletal,Lancet；381:1203-10套细胞淋巴瘤专家讲座第27页剂量调整R-HyperCVAD老年患者对R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.Oct1;23(28):7013-23.标准剂量R-HyperCVAD/MA套细胞淋巴瘤专家讲座第28页剂量调整R-HyperCVAD临床反应率Pts%ORR（n=22）77CR/CRu64PR14中位随访时间：62月主要副反应为血液学毒性PFSOSAnnOncol.Sep;17(9):1418-23.套细胞淋巴瘤专家讲座第29页维持免疫治疗

在MCL治疗中地位？套细胞淋巴瘤专家讲座第30页MCLElderly初治，>60-65岁体能评分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α维持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔单抗维持（每2月1次直到进展8个国家，n=560（年1月至年10月）套细胞淋巴瘤专家讲座第31页MCLElderly：诱导治疗效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC组出现更多药品相关副作用及感染相关死亡R-FC组出现更多疾病进展NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套细胞淋巴瘤专家讲座第32页MCLElderly：维持治疗NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套细胞淋巴瘤专家讲座第33页MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.Mar20;23(9):1984-92..套细胞淋巴瘤专家讲座第34页MCL一线治疗：总结开始诊治时机还未建立-无症状，惰性MCL可暂随访观察接收HiDAC或MRD已转阴患者，能否从ASCT中深入获益？年轻，适当移植患者：-R-HiDAC为基础化疗方案→ASCT-遵照NCCN及ESMO指南老年，伴随基础疾病或不适合移植患者-R-苯达莫司汀（当前尚无R维持治疗数据）-R-CHOP→R每2月1次维持套细胞淋巴瘤专家讲座第35页MCLElderly研究：总结诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者缓解时间显著延长R-CHOP→R维持4年OS87%长久利妥昔单抗维持低毒性NEnglJMed.Aug9;367(6):520-31.套细胞淋巴瘤专家讲座第36页二线治疗方案套细胞淋巴瘤专家讲座第37页理想靶向治疗药品改变了MCL治疗常规套细胞淋巴瘤专家讲座第38页MCL二线治疗用药新型药品蛋白酶体抑制剂硼替佐米免疫调整剂来那度胺双功效基烷化剂苯达莫司汀分子靶向药品mTOR抑制剂

Ofatumumab（西罗莫司）BTK抑制剂伊布替尼PI3Kδ抑制剂idelalisib套细胞淋巴瘤专家讲座第39页来那度胺治疗原理破坏细胞因子介导肿瘤和浆细胞之间反应经过免疫调整作用，刺激T细胞及NK细胞活性直接抗增殖效应促进利妥昔单抗标识淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用Ramsayetal,Blood;114:4713;Witzigetal,JCO;27套细胞淋巴瘤专家讲座第40页MCL-001：来那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.Oct10;31(29):3688-95.套细胞淋巴瘤专家讲座第41页来那度胺治疗难治复发性MCL患者DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.Oct10;31(29):3688-95.套细胞淋巴瘤专家讲座第42页过表示表示下调Pérez-GalánPetal.Blood.Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信号通路表示紊乱套细胞淋巴瘤专家讲座第43页FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycin套细胞淋巴瘤专家讲座第44页Bortezomib蛋白酶体抑制剂套细胞淋巴瘤专家讲座第45页Bortezmib单药治疗RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedianDORGoyetal,AnnOncol,20:520-5155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days32%ORR8%CR/CRuTTP6.7TTNT7.4PFS6.5CRptshavenotyetreachedmedDORormedTTP,9.2mosinallrespondersFisherRI,etal.JClinOncol,24;4867-74155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days33%ORR8%CRTTP6.29.2mosGerecitanoJ,etal.BrJHeamatol,146;652-510MCL16FLB1.8mg/m2wkly×4,q6w18%ORR0%CRPFS6.76.7mosO’ConnorOAetal.BrJHeamatol,145;34-3940MCLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days50%ORR13%CRPFS5.37.8mosO’ConnorOAetal.JClinOncol,23;676-68411MCL3SLL2MZL10FLB1.5mg/m2d1,4,8,11q21days58%ORR5/11MCLptswithresponse(1CR)SurvivalNR6-19+mosBlenchA,etal.AnnOncol,18:116-12129MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days46%(1CRu)TTP12.510mosStraussSJ,etal.JClinOncol,24;2105-1224MCL13FL14OtherB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days29%ORRinMCL(1CR)SurvivalNRNotassessable套细胞淋巴瘤专家讲座第46页硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发MCL套细胞淋巴瘤专家讲座第47页硼替佐米+利妥昔单抗25例患者中，55%为FL，29%为MCLORR=40%，预估2年PFS为24%Cancer.Jun1;117(11):2442-51.套细胞淋巴瘤专家讲座第48页套细胞淋巴瘤专家讲座第49页硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔单抗375mg/m2d1地塞米松40mgd1–4患者特点16位患者，中位年纪66岁，既往接收中位疗程数3（1-7）IV期：100%；IPI积分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性ORR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica.Jul;96(7):1008-14.套细胞淋巴瘤专家讲座第50页生存Haematologica.Jul;96(7):1008-14.PFSOS套细胞淋巴瘤专家讲座第51页CR患者较PR患者获益多PFSOSHaematologica.Jul;96(7):1008-14.套细胞淋巴瘤专家讲座第52页不良事件Haematologica.Jul;96(7):1008-14.套细胞淋巴瘤专家讲座第53页研究结论硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL更含有主动意义硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL毒性反应尚安全CR是疾病是否能够得到连续控制一个主要原因套细胞淋巴瘤专家讲座第54页IdelalisibP13Kδ抑制剂套细胞淋巴瘤专家讲座第55页套细胞淋巴瘤专家讲座第56页淋巴结肿大症状显著缓解Blood