细胞信息转导专家讲座

SignalTransduction细胞信息转导细胞信息转导第1页多细胞生物多级调整单细胞生物直接反应

外部环境刺激

细胞信息传递(SignalTransduction):细胞接收外界信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药品等），经过对应受体，经细胞内信息传递、放大而引发生物学效应过程细胞信息转导第2页Ananimalcell'sdependenceonmultipleextracellularsignals细胞信息转导第3页细胞信息传递方式细胞分泌各种化学物质(信息物质）来调整其它细胞代谢和功效

1、直接接触细胞：细胞连接；细胞识别

2、未接触细胞：化学通讯细胞信息转导第4页化学信号转导普通步骤特定细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环抵达靶细胞与靶细胞受体特异性结合受体对信号进行转换并开启细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信息转导第5页细胞信息转导体系基本要素

ElementsofCellCommunication信息分子signalmolecule受体receptor转导体

transducer效应体effector细胞信息转导第6页Extracellularsignalmolecule(ligand)ReceptorproteinIntracellularsignalingproteinsMetabolicenzymeGeneregulatoryproteinCytoskeletalproteinAlteredmetabolismAlteredgeneexpressionAlteredcellshapeormovement(transducer)(effector)细胞信息转导第7页一、信息物质

SignalMolecules

细胞外信息物质细胞内信息物质细胞信息转导第8页（一）细胞外信息物质

(extracellular

signalmolecule)细胞外信息物质：配体（ligand）或第一信使

由细胞分泌调整靶细胞生命活动化学物质

（1）特点：少许、短寿、高效、特异

（2）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌

细胞信息转导第9页神经分泌内分泌旁分泌自分泌

细胞信息转导第10页（一）神经递质又称突触分泌信号

(synapticsignal)由神经元突触前膜释放，作用时间较短。乙酰胆碱、去甲肾上腺素细胞信息转导第11页（二）内分泌激素(hormone)又称内分泌信号(endocrinesignal)由内分泌细胞分泌，经过血液循环抵达靶细胞，经受体介导发挥作用，大多数作用时间较长。细胞信息转导第12页含氮激素类固醇激素

氨基酸衍生物肾上腺素甲状腺素小肽类胰高血糖素催乳素蛋白质类胰岛素生长激素糖蛋白类促甲状腺素促黄体激素性激素皮质醇醛固酮细胞信息转导第13页（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrinesignal

由体内一些普通细胞分泌；不进入血循环，经过扩散作用抵达附近靶细胞；普通作用时间较短。生长因子、前列腺素气体信号等细胞信息转导第14页其它有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞本身起调整作用，称为自分泌信号(autocrinesignal)有些细胞间信息物质可在不一样个体间传递信息，如昆虫性激素。细胞信息转导第15页小分子亲脂性分子

类固醇激素、甲状腺素、维生素D、维甲酸亲水分子

肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子亲脂分子中只与膜受体结合者

前列腺素气体分子

NO、CO、H2S细胞外信息分子种类细胞信息转导第16页细胞受第一信使刺激后产生在细胞内起传递信息作用化学分子二、细胞内信息物质

(intracellular

signalmolecule)在细胞内传递信息小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使(secondarymessenger)★细胞信息转导第17页第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递物质，是一类可与靶基因特异序列结合核蛋白，能调整基因转录，又称为DNA结合蛋白。细胞信息转导第18页二、受体Receptor

细胞膜上或胞内能特异识别外源化学信号并与之结合，进而引发生物学效应特殊蛋白质，或个别糖脂

细胞信息转导第19页受体特征

高度专一性

高度亲和力

可饱和性

特定作用模式可逆性细胞信息转导第20页细胞表面受体（cellsurfacereceptor）细胞内受体（intracellularreceptor）受体分类

细胞信息转导第21页细胞膜受体membranereceptor受体分类核受体nuclearreceptor与G蛋白偶联受体含内在酶结构受体与胞浆中酪氨酸激酶偶联受体离子通道受体(nAChR)胞内受体（多肽、儿茶酚胺等）（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）细胞信息转导第22页Cellsurfacereceptors细胞信息转导第23页1、环化受体(配体依赖性离子通道)，配体是神经递质受体结构细胞信息转导第24页受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。分类：阳离子通道：乙酰胆碱、Glu、5-羟色胺受体阴离子通道：Gly、γ-氨基丁酸受体

离子通道型受体细胞信息转导第25页2、G蛋白偶联受体（蛇型受体，serpentinereceptors/七个跨膜α螺旋受体,7transmembranesegmentreceptors）细胞信息转导第26页3、单个跨膜α螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体（receptortyrosinekinase,RTK

）：受体胞内区含有激酶活性。如：EGF受体、IGF受体与胞浆中蛋白激酶偶联受体(kinase-linkedreceptor)：受体本身没有激酶活性，但与配体结合后可偶联胞浆中T激酶。如：生长激素受体、干扰素受体细胞信息转导第27页RTK受体结构胞外区疏水跨膜螺旋区含RTK胞内区细胞信息转导第28页受体本身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方一些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为本身磷酸化。该型受体与细胞增殖、分化、分裂及癌变相关细胞信息转导第29页4、胞内受体（intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中受体，多为DNA结合蛋白。(1)相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等(2)功能多为反式作用因子，当与对应配体结合后，能与DNA顺式作用元件结合，调整基因转录。细胞信息转导第30页高度可变区（N端）：与转录激活相关；抗体结合部位DNA结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动配体结合区（C端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录核受体结构示意图细胞信息转导第31页受体类型环形受体蛇形受体单跨膜螺旋受体胞内受体细胞信息转导第32页三、转导体（transducer）：G蛋白

跨膜信号转导胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调整靶细胞功效过程。美国科学家Gilman和Rodbell因发觉G蛋白及其在细胞信息转导中作用，而共同取得诺贝尔医学及生理学奖(1994)。细胞信息转导第33页

G蛋白(Gprotein，trimericGTP-bindingregulatoryprotein)：位于细胞膜上胞浆侧，可与GTP/GDP结合一个外周蛋白，它是一个转导体，可将外来信号转化为传向细胞内信号，其活性与GTP/GDP亲密相关，故而得名。★G蛋白组成：Gα、Gβ、Gγ

β、γ亚基结合紧密α亚基与βγ结合涣散差异主要表现在α亚基上细胞信息转导第34页GDP非活化型GTP活化型作用：分子开关：α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基含有GTP酶活性，能催化所结合GTP水解，恢复无活性三聚体状态。其GTP酶活性能被GAP增强。细胞信息转导第35页G蛋白G蛋白组成细胞信息转导第36页G蛋白活性调整细胞信息转导第37页

Gs:激活腺苷酸环化酶adenylatecyclase,AC

肾上腺素,胰高血糖素,甲状旁腺素Gi:抑制腺苷酸环化酶adenylatecyclase,AC

吗啡

Gq：激活磷脂酶C

加压素,促甲状腺素释放激素、促甲状腺素Go：激活磷脂酶C

大脑中主要G蛋白，调整离子通道不一样G蛋白亚基不一样,亚基基本相同

G蛋白种类细胞信息转导第38页

G蛋白偶联受体信息传递路径

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其它功效蛋白

生物学效应细胞信息转导第39页作用机理两种G蛋白活性型和非活性型互变百日咳毒素：抑制Gi，激活ACG蛋白活性调整剂霍乱毒素：激活Gs，激活AC细胞信息转导第40页G蛋白G蛋白ADP化细胞信息转导第41页细菌毒素对G蛋白功效影响AC活性连续增高

cAMP大量积聚霍乱毒素小肠上皮细胞通透性增加，造成严重腹泻，脱水GsaADP-核糖化Gs蛋白连续激活霍乱弧菌GsaGTP酶失活支气管对组胺、低血糖超敏感，造成阵发性咳嗽百日咳毒素百日咳杆菌GiaADP-核糖化GiaGDP不能释放Gi蛋白无活性细胞信息转导第42页四、效应体（effecter）

1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化

2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应

调整细胞内信息传递和生理效应主要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化Ser/Thr蛋白激酶：催化Ser/Thr磷酸化Tyr蛋白激酶：催化Tyr磷酸化酪氨酸磷酯酶Ser/Thr磷酯酶细胞信息转导第43页信息传递路径

Signaling

Pathway细胞信息转导第44页

一、膜受体介导信息传递cAMP-蛋白激酶路径–Ca2+-依赖性蛋白激酶路径

酪氨酸蛋白激酶路径

核因子路径★★★细胞信息转导第45页一、cAMP信息转导路径（肾上腺素、胰高血糖素）组成胞外信息分子G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)

cAMP(secondmessenger)蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)46细胞信息转导第46页配体+受体G蛋白ACcAMPPKA效应蛋白★A激酶通路AC：腺苷环化酶PKA：蛋白激酶A47细胞信息转导第47页A激酶通路细胞信息转导第48页1.cAMP合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+细胞信息转导第49页cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)细胞信息转导第50页cAMP作用—激活PKAPKA无活性PKA有活性细胞信息转导第51页PKA作用（1）对代谢调整作用使效应蛋白Ser/Thr磷酸化，调整物质代谢和基因表示。（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）例：肾上腺素调整糖原分解细胞信息转导第52页

磷酸化酶激酶ｂ(inactive)磷酸化酶激酶b-P(active)磷酸化酶ｂ(inactive)磷酸化酶ａ(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶肾上腺素参加糖原分解，升高血糖

肾上腺素＋受体

肾上腺素·受体复合物激活Ｇs蛋白激活ACATPcAMPPKAPKA磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂★细胞信息转导第53页肾上腺素与肾上腺素能受体结合cAMP磷酸化酶b激酶

(有活性)磷酸化酶b(无活性)磷酸化酶a(有活性)糖原1-磷酸葡萄糖ATPx分子40x分子10x分子100x分子1000x分子10000x分子10000x分子PKA(无活性)磷酸化酶b激酶

(无活性)PKA(有活性)血糖★细胞信息转导第54页(2)对基因表示调整作用cAMP应答元件(DNA)(cAMPresponseelement,CRE)cAMP应答元件结合蛋白(protein)(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)细胞信息转导第55页GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

转录活化域DNA结合域细胞膜核膜细胞信息转导第56页ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质细胞信息转导第57页细胞信息转导第58页（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶路径Ca2+Ca2+2.5mmol/L0.01~1mol/L肌浆网内质网线粒体Ca2+：参加收缩、运动、分泌、分裂等生命活动

第二信使细胞信息转导第59页配体膜受体Gp蛋白PLC生物学效应PIP2IP3DAGCa2+PKCPLC：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇DAG：甘油二脂PKC：蛋白激酶C

CaM：钙调蛋白Ca2+-CaMCaM激酶PLC信息传递路径细胞信息转导第60页1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶路径组成胞外信息分子Gq蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3

)（C激酶通路）促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素细胞信息转导第61页62细胞信息转导第62页A1A2

O‖OCH2OCR1‖|R2COCHO|||CH2O

PO|OHCD145磷脂酰肌醇（phosphoinositides,PI）：PI、PIP、PIP2占真核细胞膜类脂2%-8%磷脂酶C(PLC):在动物脑中含量丰富.水解产物为DAG和各种磷酸肌醇(IP,IP2,IP3等)C激酶通路63细胞信息转导第63页(1)DAG，IP3生物合成和功效磷脂酰肌醇二磷酸甘油二酯三磷酸肌醇细胞信息转导第64页DAG，IP3功能DAG：脂溶性，在磷脂酰丝氨酸(PS)和Ca2+协同下激活PKCIP3：水溶性,与内质网和肌浆网上受体结合，促使细胞内Ca2+释放细胞信息转导第65页②调整基因表示（2）PKC生理功效①调整代谢活化PKC引发一系列靶蛋白丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包含：质膜受体、膜蛋白和各种酶。细胞信息转导第66页HormonePIP2PKCGqIP3DAGPLCβPLCsignaltransductionpathwayGenetranscription

target

proteinPCa2+细胞信息转导第67页2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶路径受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶（CaMkinasesI-IV)(Ca2+－CaM激酶路径)组成钙调蛋白(calmodulin,CaM)

一条多肽链，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+结合成Ca2+-CaM，CaM是CaM激酶亚单位，可磷酸化各种功效蛋白质（Ser/Thr）。细胞信息转导第68页PKA/PKC路径比较：配体+受体G蛋白ACcAMPPKA效应蛋白(Ser/Thr)配体+受体G蛋白PLCPKC效应蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr)★细胞信息转导第69页

（三）酪氨酸蛋白激酶路径(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fms等）编码受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码TPK★T激酶通路细胞信息转导第70页1.受体型TPK-Ras-MAPKsignalpathway细胞信息转导第71页Figure6.12aTheBiologyofCancer(©GarlandScience)SH2结构域：能与Tyr磷酸化多肽链结合鸟苷酸交换因子。促进Ras与GTP结合而被激活72细胞信息转导第72页几乎1/3人类肿瘤中发觉有Ras突变。它对细胞分化至关主要。注射Ras抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引发DNA合成。Raf(MAPKKK)：一条肽链，N端调整区,C端催化区.

与Ras-GTP结合后其丝/苏蛋白激酶活性被激活可磷酸化丝/苏氨酸残基Ras：一条多肽链，分子量21KD，作用机理类似Gα。故又称P21蛋白或小G蛋白细胞信息转导第73页MAPKK(mitogenactivatedproteinkinasekinase,MEK):有丝分裂原活化蛋白激酶激酶MAPK(mitogenactivatedproteinkinase,ERK):有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr关键酶,在进化上保守磷酸化包含一系列转录因子各种底物,调整基因表示.双重特异性：磷酸化Tyr或Ser/Thr细胞信息转导第74页EGFR介导Ras-MAPK信号路径表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一个经典受体型TPKRas→MAPK路径是EGFR主要信号通路之一细胞信息转导第75页EGFR介导信号转导过程76细胞信息转导第76页酪氨酸蛋白激酶信息传递/T激酶通路

Ras蛋白PKC、CaM激酶受体二聚体化生长因子膜受体受体TPK活化PLC调控基因表示PIP2IP3DAG生物学效应MAPKK修饰转录因子PDKPI-3KPI-3,4-P2

PI-3,4,5-P3

PKB/Akt生物学作用MAPKRaf蛋白77细胞信息转导第77页---------JAKs-STAT路径*非催化型受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子

(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)组成2.非受体型TPKsignalpathway细胞信息转导第78页受体二聚体化生长因子膜受体胞浆JAKs活化STAT活化调控基因表示生长激素（GH）、细胞因子（G-CSF等）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL-2，6等）细胞信息转导第79页干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调整基因转录机制细胞信息转导第80页(四)cGMP－蛋白激酶路径（G激酶通路）

NOGCPKG

蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素R胞膜*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。细胞信息转导第81页生物学效应受体鸟苷酸环化酶活化心钠素膜受体cGMPPKG效应蛋白磷酸化NO可溶性受体细胞信息转导第82页PKG活化细胞信息转导第83页（五）肿瘤坏死因子受体介导转录因子NF-B活化NF-B是主要炎症和应激反应信号相关转录因子。肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等主要促炎细胞因子受体家族所介导主要信号转导通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路细胞信息转导第84页Figure6.29aTheBiologyofCancer(©GarlandScience)生物效应：机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制等85细胞信息转导第85页(六)TGF-β路径

（1）胞外信息：TGF-β、活化素、骨形态发生蛋白等（2）膜受体：TβRⅠ和Ⅱ受体含有Ser/Thr蛋白激酶活性（3）效应蛋白：SMAD（4）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移等86细胞信息转导第86页87细胞信息转导第87页二、胞浆/核内受体及其信息传递

配体进入细胞胞内受体配体-受体二聚体化调整基因表示配体-受体复合物与核内激素反应元件结合配体特点(多为脂溶性小分子)：类固醇类激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素、维甲酸、活性维生素D3细胞信息转导第88页核受体超家族分类受体类别代表性组员类固醇激素受体（I型受体）糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）盐皮质激素受体（mineralcorticoidreceptor，MR）雌激素受体（estronereceptor，ER）孕激素受体（progestogenreceptor，PR）雄激素受体（androgenreceptor，AR）非类固醇激素受体（II型受体）甲状腺激素受体（thyroidhormonereceptor，TR）视黄酸受体（retinoidXreceptor，RAR）视黄醇X受体（retinoidXreceptor，RXR）维生素D3受体（vitaminD3receptor，VDR）过氧化物酶体增殖活化受体（peroxisomeproliferator-activatorreceptor,PPAR)孤儿核受体（III型受体）神经生长因子诱导受体（nervegrowthfactor-inducedreceptor,NGFI-B)睾丸受体2（testisreceptors2,TR2)X染色体连锁孤儿受体（X-linkedorphanreceptor-1）细胞信息转导第89页细胞内受体蛋白有位于细胞核内，有位于细胞质中，不过大多为DNA结合蛋白，含有转录因子活性，直接调整细胞基因表示，所以被称为核受体（nuclearreceptors，NR）核受体超家族大多含有转录因子活性细胞信息转导第90页三、核受体作为转录因子直接调整靶基因表示细胞信息转导第91页92信息转导路径间交互联络

CrossTalkofSignalTransductionPathway一条信息转导路径中组员可干预另一条信息转导路径不一样信息转导路径可共同调控同一信息分子及基因调控区一个信息分子可激活多条信息转导路径调整网络regulatorynetwork细胞信息转导第92页各信息传递路径间交互联络多通路信息分子一、一个信息作用多条通路磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）胰岛素胰岛素受体底物受体TPK激活rasPLCC激酶通路T激酶通路细胞信息转导第93页二、一个通路组分调整另一条通路各信息传递路径间交互联络通路调整Ca2+腺苷酸环化酶促甲状腺素释放激素C激酶通路A激酶通路PKCcAMPPKA细胞信息转导第94页各信息传递路径间交互联络多通路效应蛋白三、不一样通路调整同一蛋白

cAMP

Ca2+

PKA

CaM激酶

CREBSer133-P

CRE调控基因表示A激酶通路C激酶通路细胞信息转导第95页糖原合酶多条通路各信息传递路径间交互联络细胞信息转导第96页97TheIntegratedCircuitGoverningCellProliferation细胞信息转导第97页98细胞信息转导第98页细胞信息转导第99页改变细胞内信号转导分子构象改变细胞内信号转导分子定位促进转导分子复合物形成或解聚改变小分子信使浓度和分布细胞转导信号方式路径细胞信息转导第100页第三节

细胞信号传导与医